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《清华大学》 2010年
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建立果蝇模型研究人类泛酸激酶依赖型神经退行性疾病

吴志浩  
【摘要】:人类泛酸激酶依赖型神经退行性疾病(Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration,PKAN)是一种严重的常染色体隐性遗传性疾病。其典型症状为运动机能障碍、寿命缩短、基底核核团铁积累和神经细胞退行性病变。PKAN的致病基因是人泛酸激酶2(PANK2)基因,目前其发病机制尚不明确:一、PKAN的发病是否因为PanK2泛酸激酶活性的丧失还不确定。另外,PanK2是人PanK家族成员中唯一定位在线粒体的蛋白,对其特性缺乏体内研究支持,还不清楚它与细胞质定位的其他PanK有何不同,也不清楚这种特殊性是否与PKAN的发病相关。由于PanK2敲除的小鼠模型无法很好地模拟PKAN的疾病表征,也无法针对上述问题开展研究;为此,我们需要建立一个新的动物模型。 果蝇中只有一个PANK同源基因fbl, fbl突变果蝇会表现出明显的异常。本研究中,我们以fbl果蝇为基础,在其遗传背景下表达了人PanK2的致病突变,建立了PKAN的果蝇模型。该果蝇模型忠实地模仿了PKAN病人的症状和病理学变化。利用此模型,我们发现果蝇Fbl是人PanK2的直系同源蛋白,它们的亚细胞定位与生理活性十分相似;证明了PKAN的严重程度与体内泛酸激酶总活性直接相关,而并非由其它特殊功能引起;还发现中枢神经系统功能和精子发育对体内泛酸激酶活性变化最敏感,这种敏感缺陷不能被胞质PanK(PanK3和4)挽救;最后,我们演示了如何利用果蝇模型进行PKAN的治疗性药物初筛,寻找有效的化合物。我们的研究结果暗示,PanK2在线粒体外没有活性;相反,其它胞质PanK却是在胞质中有活性而在线粒体中没有。这种区别说明定位在线粒体和胞质PanK的调节机制差异很大。同时,PanK2可能是比其他胞质PanK体内活性更强的泛酸激酶。 简而言之,本研究中我们建立起一个可以用来研究PKAN发病机制的新的动物模型,并进一步探索了PKAN的病发机制和治疗方法。希望此工作能够加深我们对于PKAN的理解,并对后人的研究有所裨益。
【学位授予单位】:清华大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R741

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