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《清华大学》 2017年
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BMP信号在Lgr5~+小肠干细胞自我更新中的作用

亓振  
【摘要】:小肠干细胞是一种重要的成体干细胞,通过不断的自我更新、增殖和分化,驱动着小肠上皮的日常更新。在哺乳动物体内,小肠上皮特化为伸入肠腔的小肠绒毛和深陷入肠内壁的小肠隐窝。Lgr5标记的小肠干细胞位于小肠隐窝底部,镶嵌排布在潘氏细胞之间。Lgr5~+小肠干细胞是一种增殖活跃的成体干细胞,平均每24小时分裂一次,而其自我更新、增殖和分化过程的紊乱与肠类疾病,特别是肠炎和结直肠癌的发生有着密不可分的关系。因此,小肠干细胞自我更新的能力受到其所处微环境的严格调控。这些微环境分子介导的信号通路的异常会导致肠类疾病尤其是结直肠癌的发生。BMP是小肠干细胞微环境中一个重要的信号分子。BMP信号通路的活性在小肠隐窝中较低,而在小肠绒毛中较高。BMP信号在拮抗Wnt信号驱动的小肠上皮细胞增殖中发挥着重要的作用。然而,BMP信号调控小肠上皮更新的具体机制并不清楚,大大限制了我们对小肠干细胞和相关肠道疾病发生机制的了解。在本论文中,我们从两个层面探讨了BMP信号在Lgr5~+小肠干细胞自我更新中的重要作用。首先,我们利用DSS诱导的肠炎模型,探讨了炎症损伤情况下BMP-Myh9通路通过抑制Lgr5~+小肠干细胞的自我更新来介导肠上皮损伤的具体机制。其次,我们利用BMP受体小肠上皮特异性敲除模型深入探讨了BMP在正常生理情况下调控Lgr5~+小肠干细胞自我更新的作用方式和分子机制。我们发现,诱导小肠上皮特异性BMP信号失活将导致功能性Lgr5~+小肠干细胞的迅速扩增,并最终导致由Lgr5~+小肠干细胞驱动的恶性增殖性小肠息肉的出现。在机制上,我们发现BMP是通过转录下调一系列小肠干细胞干性基因的表达实现功能,而并非通过抑制Wnt信号转导发挥作用。Smad通路介导了BMP的这种功能,Smad蛋白结合至这些干性基因的启动子区域,通过招募组蛋白去乙酰化酶HDAC1来抑制基因转录。综上所述,本研究首次报道了在炎症损伤和正常生理条件下BMP在调控Lgr5~+小肠干细胞自我更新中发挥重要作用的调控机制。本研究为更好地理解Lgr5~+小肠干细胞干性维持机制和干性失衡机制,以及相关肠类疾病的治疗提供了重要的借鉴。
【学位授予单位】:清华大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R574;R735.34

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