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《清华大学》 2017年
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软骨肥大化界面单细胞组学研究及组织工程修复的评估

李钧翔  
【摘要】:组织工程是一门系统性的交叉学科,需要对组织发育、组织再生的机理以及生物材料和种子细胞的性质有深入理解。本论文围绕软骨组织工程界面修复问题对以上的多个层次进行了探索研究。关节软骨位于哺乳动物长骨的两端,关节软骨的损伤往往深入到内部软骨-骨的交界面,形成共损伤。目前临床修复中由于无法在该创面重塑良好的软骨-骨过渡界面,造成组织的二次退化。而在正常骨骼发育中,软骨的肥大化分化后形成的中间态肥大化细胞介导了软骨-骨交界面的形成,所以系统性理解肥大化过程对今后指导软骨-骨交界面修复具有重要意义。本论文以正常的生长板软骨肥大化过程为模型,采用单细胞测序技术对生长板的细胞群进行单细胞转录组测序。通过生物信息学的系统性分析手段,在时间和空间上高分辨率地重构了生长板界面肥大化的进程,并从中系统性地描绘了各基因在肥大化过程中的表达趋势、信号通路及生长板的新表面标记蛋白。通过生物信息学的一种新算法,预测并筛选了调控肥大化的关键转录因子组合,加深了对软骨肥大化过程的理解,并为今后实现理想的软骨-骨过渡界面修复提供理论基础。为了系统地理解和评估目前实际的组织工程修复过程中软骨-骨交界面的修复状态以及是否存在中间态的肥大化细胞,本论文利用生物材料DNA水凝胶作为支架,通过传统组织学方法和分子生物学的方法精细评估了其在该界面修复中的效果;结果表明DNA水凝胶在软骨界面修复中具有较好的填充效果,并可能存在肥大化的中间态细胞亚群,但在软骨-骨过渡界面的形成上仍有欠缺。针对目前软骨组织工程过渡界面修复的不足,本论文的另一部分工作基于合成生物学的设计思路对软骨种子细胞的可控改造进行了前期探索。通过药物缓释技术与基因工程细胞改造技术相结合,实现了同时调节软骨组织工程种子细胞的抗凋亡能力和软骨功能化性能的目的,从而揭示了软骨种子细胞的理性设计和可控改造在今后进一步提升软骨-骨界面修复效果中的应用潜力。综上所述,本文在不同的层面对软骨-骨交界面组织工程再生修复、以及软骨中间态肥大化细胞在该修复中的作用进行了系统性探究,这些探索均为软骨-骨交界面的理想修复奠定了基础。
【学位授予单位】:清华大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R68

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