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《北京工业大学》 2010年
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特发性眼眶炎性假瘤发病分子机理研究

金蕊  
【摘要】:特发性眼眶炎性假瘤(Idiopathic Orbital Inflammatory Pseudotumor, IOIP)为常见眼眶疾病,占眼眶病变的7.1%-12.3%。IOIP是指无全身与局部原因的特发性眼眶组织内慢性炎症细胞浸润,形成眶内占位性病变,纤维化是IOIP重要的病理变化。一般IOIP病人需要做手术切除病变组织,进行免疫组织化学检测才能确诊,而且容易复发。由于该病的病因和发病机制不明,诊断与治疗相当困难与棘手,是眼科领域研究的难点之一,所以对IOIP发病机理的研究显得特别迫切。 本研究对进行炎性假瘤手术患者病理组织11例和非患者的正常组织4例,提取总RNA后,进行芯片检测,芯片结果用Real time RT-PCR进一步法验证。按照表达差异变化大于21.5倍或小于2-1.5和P0.005的标准,筛选出表达差异基因744个,其中在IOIP组包括552个下调基因和192个表达上调基因。用主成分分析法和聚类法分析,IOIP组和正常对照组显著的分为两组。结果显示,IOIP组与正常对照组相比较,T细胞的标志分子(CD_3和CD_(45))和B细胞的标志分子(CD_(20)和CD_(79))及大量与T和B淋巴细胞扩增和激活相关的基因(SYK, CD20, LAT, SPIB, LCK, HCST和CD_(72))显著表达上调,证实眼眶炎性假瘤是以T或B细胞增殖为主的多克隆性病变。同时,发现PI_3K和NF-κB通路的激活及炎性相关因子的高表达。 EB病毒的感染会引起淋巴细胞的浸润,但EBV的感染是否和IOIP的发病相关还未被证明。在聚类分析中,受EBV感染激活的EBI2基因在IOIP组中显著表达上调(最大表达差异倍数11.7,P=0.00029),被认为是在EBV感染细胞里最过表达的基因(200倍)。EBV-DNA检测显示,IOIP病理组织中有90%(9/10)阳性,而在正常对照组(0/4)中未检测到阳性结果。 纤维化是IOIP重要的病理改变,造成纤维化的主要原因就是细胞外基质在组织中过多堆积。ECM的代谢主要由基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)及其抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinase,TIMPs)所调节,MMPs促进ECM的降解,而TIMPs通过抑制MMPs,阻止ECM的降解,从而形成或促进纤维化,其中起主要作用的是TIMP-1。本研究发现部分样品(5/11)中TIMP-1在芯片检测中表达上调,提示其可能参与了IOIP的纤维化过程。本研究成功构建TIMP1-shRNA载体,通过RNAi方法,有效的抑制TIMP-1基因的表达,在纤维化相关蛋白(透明质酸和纤维连接蛋白)中检测到抑制效果。 综上所述,本研究证明EBV感染与IOIP的发病相关,EBI2基因是IOIP的分子标志,IOIP可能是由EBV感染引起的自身免疫疾病,这些发现表明应重新审视IOIP现有的临床诊断和治疗方案。由于EBV是鼻咽癌的主要致病因素,有研究发现伴眼征的鼻咽癌发生率为13.1~29.0%,而IOIP作为一种由EBV引起的眼部常见病,有可能是EBV早期激活的标志,对其进行进一步深入研究将对EBV致癌机理的研究提供重要的线索。
【学位授予单位】:北京工业大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R771

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【参考文献】
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