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几种原小檗碱类生物碱与G-四链体结构相互作用的研究

郝润  
【摘要】:富含鸟嘌呤的寡核苷酸序列可以形成G-四链体结构,它是一种特殊的DNA二级结构,许多生物学相关序列都可以形成G-四链体结构,包括端粒末端和原癌基因的启动子区域的富G序列。G-四链体结构的形成可能会影响包括细胞凋亡、细胞增殖和肿瘤形成在内的一系列生物学功能。G-四链体结构可以抑制端粒酶活性和原癌基因的表达,能够诱导和稳定G-四链体结构的小分子都可能成为潜在的抗肿瘤药物,因此能够与G-四链体结合的小分子越来越引起人们的重视。此外,一些人工合成的富G序列被发现具有体外抑制HIV-1病毒复制的能力。通过形成G-四链体结构,它们可以在纳摩尔浓度水平下抑制HIV-1整合酶的活性。在HIV-1整合酶抑制策略中,能够与G-四链体结构结合,稳定G-四链体结构的小分子也具有非常重要的意义。 生物碱作为一类重要的小分子天然产物,具有显著的生物活性。原小檗碱类生物碱是异喹啉类生物碱,其中最具有代表性的为小檗碱,具有抗菌、镇痛和降糖等作用。最近的研究发现小檗碱很可能在癌症和艾滋病的治疗中发挥作用。 本论文主要选择了四种原小檗碱类生物碱(小檗碱、药根碱、巴马汀和延胡索乙素),应用圆二色谱和电喷雾质谱研究了它们与一系列G-四链体结构的相互作用。主要内容和结果如下: 1.对电喷雾质谱检测G-四链体的条件进行了优化,确定了最适毛细管电压和干燥气温度分别为2.5KV和200℃;探讨了溶液pH对G-四链体形成的影响,结果表明溶液pH在中性时比较利于G-四链体结构的形成;研究了在样品中加入辅助溶剂甲醇来增加样品的去溶剂化程度是否会对实验结果产生影响,结果表明甲醇的加入基本上不会影响实验结果的准确性。 2.研究了小分子生物碱与端粒G-四链体结构的相互作用。结果表明小檗碱、药根碱和巴马汀对端粒G-四链体具有非常好的相对亲和性和选择性,延胡索乙素不能与端粒G-四链体发生相互作用。端粒序列的磷硫酰化并没有对G-四链体结构的形成产生太大影响,但是磷硫酰化修饰会在一定程度上降低生物碱小分子对端粒序列的相对亲和性。依据磷硫酰化修饰的特点设计了一个可以用来推测小分子结合位点的G-四链体模型。 3.研究了小分子生物碱与原癌基因启动子区域G-四链体结构的相互作用。诱导实验结果表明药根碱可以诱导Pu18和c-kit87up序列分别折叠形成混合型和平行型G-四链体结构;白屈菜红碱可以诱导Pu18和c-kit87up序列分别折叠形成平行型和反平行型G-四链体结构。药根碱和白屈菜红碱的加入可以使K+环境下的Pu18序列G-四链体构象从混合型向平行型和反平行型发生转变;但是药根碱和白屈菜红碱的加入没有使K+环境下的c-kit87up序列G-四链体的CD谱图发生明显的变化。小檗碱、药根碱、巴马汀和延胡索乙素与原癌基因启动子区域G-四链体的相对亲和性实验结果表明,小檗碱、药根碱和巴马汀对五种G-四链体DNA均具有较好的相对亲和性,结合率均大于0.70。选取小檗碱和巴马汀作为选择性实验研究对象,结果表明小檗碱和巴马汀对G-四链体均具有较好的选择性。 4.选取了四条具有抗HIV特性的人工合成富G序列,包括T30695、T30177、T40214和93Del,研究了它们G-四链体的形成以及小分子生物碱与G-四链体结构的相互作用。诱导实验表明,小檗碱和血根碱可以诱导T30695和T30177形成平行型G-四链体结构。质谱数据表明,在低浓度的乙酸铵溶液中,这四种富G序列主要形成分子内G-四链体DNA,而当乙酸铵溶液浓度增大到一定程度时,分子内G-四链体会完全转变成二聚体G-四链体。相对亲和性实验结果表明,除了延胡索乙素不能与单体和二聚体G-四链体发生相互作用形成复合物以外,小檗碱、药根碱和巴马汀对单体G-四链体结构和二聚体G-四链体结构都具有较强的相对亲和性,并且小分子配体与二聚G-四链体的相对亲和性均大于与单体G-四链体的相对亲和性。


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