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《北京工业大学》 2017年
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基于金团簇多模式成像及肿瘤标志物诊断的相关性研究

徐超  
【摘要】:随着人口增长、老龄化及环境因素的改变,癌症(恶性肿瘤)已经成为威胁全球人类健康的重大卫生疾病。在我国,癌症发病率和死亡率一直在上升。根据全国肿瘤登记中心(NCCR)发布的《癌症统计报告2015》显示:2015年我国预计有429.2万个新癌症病例和281.4万个癌症死亡患者,即每天有12000个新确诊病例和7000个死亡病例。因此,减少癌症风险因素,提高肿瘤预防、早期诊断和临床护理服务的效率,是减少癌症发生率和死亡率的关键,也一直是医学界研究的重点。临床肿瘤疾病的诊断主要包括:血液学特征标志分子的检测,组织学的病理分析以及通过分子医学成像手段来进行肿瘤发生、发展进程的评估。因而,发展准确的检测方法及多功能的分子医学成像试剂,将达到推动肿瘤基本诊断、鉴别及个体化治疗的进程。分子影像学手段已经成为辅助临床医生进行病理周期判断、治疗方案选择以及愈后评估的重要手段,而仅单一的分子影像学技术很难获得肿瘤部位全面的病理、生理结构信息。各种成像设备都有自己的优点和缺点,为了充分发挥各种设备的优势,多模态成像仪器也是近年来的研究重点。然而,各种成像设备的固有缺陷是难以在短时间内克服。因此,多模态成像纳米探针的发展,能够促使我们利用各种成像设备获得的数据相互补充。贵金属团簇是一种由几十至上百个原子组成、尺寸在几纳米以下的纳米材料,它具有可调的原子数目、从紫外到近红外的荧光发射范围、X射线衰减能力以及很好的生物相容性。近年来,通过共价修饰的方法将金属团簇与其他具有荧光、核磁信号的纳米颗粒进行耦合制备多模式纳米探针已经成为又一热点。然而,为了使所制备的纳米探针更加稳定,获得的研究数据更具可比性,本论文以金团簇为基础,通过优化制备条件、原位耦合Gd等造影分子合成了一系列基于金纳米团簇的纳米材料,进一步通过共价修饰及功能化,构建了一系列具有多功能的纳米探针。并进一步开展了活体成像及细胞表面的标志分子成像研究,主要的研究工作概括如下:(1)无标记金团簇用于小鼠肾脏的光学/CT双模成像基于金团簇的荧光性质及对X射线的衰减能力,实验采用了生物矿化法以牛血清白蛋白(BSA)为模板,通过调控反应物牛血清白蛋白与金盐的比例,获得了具有优异近红外荧光发射能力以及CT造影能力、分散均匀,稳定性好的BSA-Au团簇,并对材料的物化性质进行了表征。结果表明,实验制备的探针CT造影能力是临床小分子碘的三倍,同时以BSA为模板合成的金团簇具有分散性好、稳定性强、生物相容性好等特点。通过活体荧光成像和CT成像,经尾静脉注射的材料,2h后经血液循环后主要分布在脾脏、肝脏和肾脏,代谢主要经过肾脏由膀胱排出体外。在最优条件下,实验实现对肾脏二维、三维的轮廓成像,而且能够清晰地观察到肾脏的肾盂、肾大盏等解剖结构。(2)金钆掺杂复合团簇的探针制备及肿瘤活体光学/MRI/CT三模式成像研究在上述双模式成像探针的基础上,实验以牛血清白蛋白(BSA)为模板,调控反应物中金盐、钆盐的原生比例,通过生物共沉淀方法,合成了氧化钆与纳米金团簇掺杂(AuGd NCs)的纳米颗粒。合成的AuGd NCs纳米材料在660 nm处有红色荧光,强的X射线吸收能力(700 HU),高的核磁成像r_1弛豫率(~12.39 mM~(-1)s~(-1))。通过共价修饰叶酸,实现了对叶酸受体高表达的细胞系KB肿瘤细胞的高选择性标记,并实现光学、核磁、CT三模式实体瘤的成像。此外,探针表现出好的生物相容性,快速经肾脏代谢,在实验周期内未引起正常组织的病理改变。(3)金属团簇探针对细胞表面整合素、表皮生长因子受体2(Her-2)两种标志物选择性识别及成像标志物在细胞水平的表达和分布与其疾病所处阶段息息相关,实验以功能性多肽作为模板,原位矿化制备了金团簇,并且研究了团簇矿化序列所处位置对探针靶向能力的影响,获得了两种能分别靶向整合素和表面生长因子受体2(Her-2)的金团簇探针,为后续进行蛋白的单细胞定量分析奠定了很好的基础。
【学位授予单位】:北京工业大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R730.4

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