收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

阻断病毒进入细胞的抗HIV-1药物设计

孔韧  
【摘要】: 1983年,科学家Barre-Sinoussi等首次确认1型人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency virus 1, HIV-1)是引起获得性免疫缺陷综合症(Acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)的病原体。自从1981年6月发现首例艾滋病患者到2007年底,这种疾病已导致超过两千万人死亡。尽管现有的药物以及高效抗逆转录病毒联合疗法(Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART)的应用改善了病人临床治疗效果,但无法根除病毒、耐药性病毒株的出现以及毒副作用是其难以克服的困难。迄今为止,疫苗的研制仍未获得成功,因此针对新靶点研发安全高效的抗HIV药物非常紧迫。2003年上市的Fuzeon(T-20)证明了阻断病毒进入细胞可抑制艾滋病,病毒进入细胞过程成为当前药物设计研究的热点。众所周知,新药研发是一项耗资巨大的工程,为了提高研发效率、缩短研发周期、降低成本,计算机辅助药物设计(Computer-aided drug design, CADD)方法近年来被广泛地应用于现代新药开发中。该方法主要分为两类:基于结构的药物设计以及基于配体的药物设计。本论文结合CADD方法,以设计新型抗艾滋病药物为目的,以病毒进入细胞过程为研究对象,从配体和受体出发进行了一系列应用基础研究工作。论文内容主要包括以下几个方面: (1) HIV-1包膜蛋白gp120与抑制剂BMS-378806结合模式的研究 BMS-378806是新发现的可有效抑制gp120蛋白与CD4受体结合的小分子,它与gp120的结合模式尚未阐明。本论文联合使用分子对接(AutoDock 3.0)和分子动力学(Molecular dynamics, MD)模拟方法,探索了BMS-378806与gp120蛋白的结合模式。对接能较低的结合模式Mode I和Mode II被选为代表构象。进一步的复合物MD模拟表明,Mode II中小分子与gp120结合更为稳定。分析Mode II的动力学平均结构并和实验结果进行对照,发现小分子氮杂吲哚与Trp427残基的接近可能导致了环上C-4位置取代的敏感性。在Phe43口袋内部的残基向大侧链残基的突变,如S375W和T257R可能会对结合造成空间位阻。口袋中的其他残基Ser256、Thr257、Asn425、Met426和Val430与小分子有较强的相互作用。复合物的平均结构与残基突变实验较为吻合。BMS-378806与结合态gp120的作用模式类似于CD4上Phe43残基与gp120的结合。模拟结果从原子水平上给出了这类抑制剂的结合模式。 (2)以HIV-1跨膜蛋白gp41为靶点的抑制剂设计 (a)基于配体的药效团模型构建 根据目前已知的抑制跨膜蛋白gp41六螺旋结构形成的小分子结构,用GASP软件构建了基于配体的药效团模型。挑选的模型Model 01由两个疏水特征、两对氢键受体特征和一对氢键给体特征组成,将活性分子与药效团模型叠合发现,分子中的苯环、吡咯环等对应了模型中的疏水特征,羧基、羟基等对应了模型的氢键受体和给体特征。 (b)结合模式研究和基于受体的药效团模型构建 用分子对接的手段研究已有的小分子抑制剂与gp41五螺旋结构的结合模式,并根据分子对接的结果,进行了基于受体的药效团模型构建,模型包括四个疏水特征,三个氢键受体特征和一个氢键给体特征。 (c)药效团模型的验证 通过对比基于配体的药效团模型Model 01、小分子的结合模式及基于受体的药效团模型,发现三者之间比较一致,基于配体结构得到的模型Model 01可认为是基于受体的药效团模型的一部分。从ACDSC库中随机挑选部分分子,并加入已知活性抑制剂构成测试数据库,使用该库对Model 01进行筛选能力测试,发现该模型可有效的将活性化合物挑选出来(富集度为5.04)。 (d)针对gp41的虚拟筛选 设计了综合考虑已知配体信息和受体结构信息的针对gp41的虚拟筛选策略。对包括CMC、ACDSC、NCI、MDDR以及中国中草药数据库(CHDD)在内的总共250万个分子进行了虚拟筛选、毒性预测和象药性分析,挑选出36个小分子化合物,已合成两个化合物,在体外细胞水平实验上表现出一定的抑制HIV-1 IIIB型病毒感染的能力。 (e) NB-2分子的结构优化 以gp41的五螺旋晶体结构为靶点,使用从头设计方法(LeapFrog)在已知象药性小分子抑制剂NB-2的基础上对其结构进行了优化,并用分子对接程序对新分子进行了结合模式和结合自由能预测。新分子的计算结合自由能普遍低于NB-2分子,化合物的合成正在进行中。 (3) CCR5受体拮抗剂的设计 (a)可预测活性的药效团模型构建 用已知的吡咯烷与正丁烷类CCR5拮抗剂的结构和活性信息构建了一个三维药效团模型。最好的药效团模型(Hypo 1)由两个正离子化特征和三个疏水特征组成,训练集预测的相关系数为0.924,null cost值与total cost值的差异为63.67 bits。用该模型预测了由74个分子组成的测试集活性,结果表明该模型可以提供较好的活性预测结果(R = 0.703)。使用该模型预测了虚拟组合化学库中小分子的活性值,挑选出部分预测活性较好的分子进入到合成阶段。 (b) CoMFA和CoMSIA模型的构建 选择72个吡咯烷分子作为训练集,39个吡咯烷分子作为测试集,进行了CoMFA(Comparative Molecular Field Analysis)和CoMSIA(Comparative Molecular Similarity Indices Analysis)模型构建。最佳CoMFA模型(CoMFA2)的非交叉验证回归系数r2为0.952,交叉验证回归系数q2为0.637,并可对测试集分子作出较好的预测(相关系数R = 0.785)。最佳CoMSIA模型(CoMSIA2)的非交叉验证回归系数r2为0.958,交叉验证回归系数q2为0.677,对测试集分子作出了较好的预测(相关系数R = 0.806)。同时等势面图提供了立体场、静电场、氢键场和疏水场的可视化图像。本研究可为这类化合物的结构优化提供线索。 本文以HIV-1病毒进入细胞过程的关键蛋白gp120、gp41和CCR5为靶点,使用分子模拟的手段对抑制剂与蛋白的结合模式、药效团模型以及定量构效关系进行了一系列的研究。获得了可解释实验结果的抑制剂与蛋白的合理结合模式,可有效挑选活性分子的药效团模型以及具有一定预测能力的定量构效关系模型,设计了一批针对不同靶点的新化合物,部分分子被合成并测定具有抗病毒活性。本文的研究工作可为新型抗艾滋病药物的开发提供有用信息。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 朱瑞新;廖莎;黄韬;叶秀秀;刘红;林建成;;软件MOE与计算机辅助药物设计本科教学[J];数字技术与应用;2011年07期
2 张春丽;;整合素α_vβ_3受体配体的计算机辅助设计[J];计算机与应用化学;2011年06期
3 郑杰;赵斌;闫鸿鹏;张焜;张大鹏;赵肃清;;雪卡毒素毒性机理的分子对接及分子动力学研究[J];化学学报;2011年17期
4 周慧;刘梦源;杨冰;程先超;王润玲;;人朊蛋白Glu200残基突变的分子动力学研究[J];天津医科大学学报;2011年02期
5 陈志强;谭诗云;陈建华;张剑;陈彩虹;;多肽p166结合顺铂对结肠癌裸鼠移植瘤抑制作用的观察[J];中华肿瘤防治杂志;2011年07期
6 ;[J];;年期
7 ;[J];;年期
8 ;[J];;年期
9 ;[J];;年期
10 ;[J];;年期
11 ;[J];;年期
12 ;[J];;年期
13 ;[J];;年期
14 ;[J];;年期
15 ;[J];;年期
16 ;[J];;年期
17 ;[J];;年期
18 ;[J];;年期
19 ;[J];;年期
20 ;[J];;年期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 张文生;王渊;叶家元;;分子动力学模拟水化硅酸钙中铝部分取代硅后结构的变化[A];中国硅酸盐学会水泥分会第三届学术年会暨第十二届全国水泥和混凝土化学及应用技术会议论文摘要集[C];2011年
2 韩晨;王建平;;非天然氨基酸与生物水相互作用的从头算分子动力学模拟[A];第一届全国生物物理化学会议暨生物物理化学发展战略研讨会论文摘要集[C];2010年
3 刘小明;由小川;庄茁;;纳米摩擦过程的分子动力学模拟[A];北京力学会第14届学术年会论文集[C];2008年
4 孔祥谦;欧阳斯盛;梁中洁;叶飞;陈丽敏;罗成;蒋华良;;赖氨酸特异性去甲基化酶1催化反应机制的理论研究[A];第十一届全国计算(机)化学学术会议论文摘要集[C];2011年
5 徐文生;孙昭艳;安立佳;;硬球胶体结晶行为的分子动力学模拟[A];中国化学会第28届学术年会第15分会场摘要集[C];2012年
6 王华;苑世领;;分子动力学模拟研究表面活性剂与聚合物之间的相互作用[A];中国化学会第十三届胶体与界面化学会议论文摘要集[C];2011年
7 孙倩;陈景文;盛连喜;;柠檬酸在富勒烯表面吸附的分子动力学模拟研究[A];第六届全国环境化学大会暨环境科学仪器与分析仪器展览会摘要集[C];2011年
8 朱卫华;肖鹤鸣;;含能晶体叠氮化银温度行为的从头算分子动力学模拟[A];中国化学会第28届学术年会第13分会场摘要集[C];2012年
9 侯兆阳;;液态金属凝固过程中团簇结构的形成与演变特性的分子动力学模拟研究[A];2007“与统计有关的凝聚态物理中一些数值计算问题”研讨会论文集[C];2007年
10 刘鹏;邵学广;蔡文生;;分子项链稳定构象的理论研究[A];中国化学会第28届学术年会第14分会场摘要集[C];2012年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 陶进;乙酰辅酶A羧化酶的羧基转移酶功能域的理论计算研究[D];吉林大学;2010年
2 韩秀丽;氢在钛晶体中作用的第一原理计算和分子动力学模拟研究[D];哈尔滨工业大学;2010年
3 崔新林;冲击波压缩下铁的结构相变及微观机理研究[D];中国矿业大学(北京);2009年
4 梁苏会;基于多体势的分子动力学研究合金系统晶态—非晶态相变[D];清华大学;2010年
5 高虹;冷喷涂中激波及粒子沉积过程研究[D];重庆大学;2010年
6 王小清;CLC氯通道蛋白的结构与功能关系的研究[D];武汉大学;2010年
7 张世良;硅熔化与快速凝固过程的模拟研究[D];燕山大学;2010年
8 左光宏;纳米颗粒与环境水结构对蛋白质构象影响的分子动力学模拟研究[D];复旦大学;2010年
9 孔哲;硅/二氧化硅表面自组装单分子膜的性质、制备及应用研究[D];浙江大学;2011年
10 王金照;汽泡成核的分子动力学研究及纳米颗粒对成核的影响[D];清华大学;2005年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 杜雄杰;硅团簇结构硅团簇结构、形变以及相应力学特性的分子动力学模拟[D];河北科技大学;2010年
2 章伟;氧化铝基纳米陶瓷刀具材料界面分子动力学模拟研究[D];山东大学;2010年
3 雷海东;纳米级粗糙表面粘着接触行为的分子动力学模拟[D];重庆大学;2010年
4 张玉新;混合量子经典方法研究蛋白质与配体的相互作用[D];山东师范大学;2010年
5 梁晓风;一维纳米孔道材料中扩散的分子动力学模拟[D];中北大学;2011年
6 赵涛涛;阴离子表面活性剂与无机盐的相互作用[D];山东大学;2010年
7 唐静;溴化锂溶液性质的分子动力学模拟[D];大连理工大学;2011年
8 周登山;功能化石墨烯/聚合物体系的分子间相互作用力的分子动力学模拟研究[D];中国石油大学;2010年
9 郭风晨;纳米尺度双金属轧制的分子动力学模拟[D];燕山大学;2011年
10 王洋;掺硅类金刚石膜的微观结构和摩擦学性能的分子动力学模拟研究[D];北京交通大学;2010年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 刘莉 赵雪;药物分子设计成为药物研究核心技术[N];科技日报;2004年
2 ;李松:孜孜不倦攀高峰[N];科技日报;2002年
3 记者 王皓;“深超-21C”通过鉴定[N];计算机世界;2003年
4 通讯员 李宝纯 王锐 本报记者 冯国梧;以人才为中心抢占生物技术制高点[N];科技日报;2004年
5 陈磊;虚拟技术与新药研发“亲密接触”[N];科技日报;2004年
6 本报记者 王银华;新世纪的药物创新[N];中国医药报;2002年
7 记者 任海军;美《科学》杂志评出2010年十大科学进展[N];新华每日电讯;2010年
8 本报驻美国记者 毛黎;美《科学》评出2010年十大科学突破及十年成就[N];科技日报;2010年
9 陆小华;研究介观结构开发新型材料[N];中国化工报;2002年
10 安吉;生命探索新引擎[N];科技日报;2009年
中国知网广告投放
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978