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《北京理工大学》 2016年
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TBBPA新型衍生物BADPP的大鼠肝毒性和神经毒性研究

薛凤仙  
【摘要】:四溴双酚A(TBBPA)曾是一种被广为使用的阻燃剂,但由于有研究表明该物质会对人体造成伤害,故已被禁止使用。2,2-双(4-烯丙氧基-3,5-二溴苯基)丙烷(BADPP)作为一种新型的反应型阻燃剂,逐渐取代TBBPA,而登上阻燃剂历史的舞台,被广泛应用于高聚物阻燃领域。本课题主要是通过28d连续灌胃的方式给以SD大鼠不同剂量(0、100mg/kg、500mg/kg)的受试物BADPP,一方面采用酶学、病理学以及分子生物学等手段研究其对大鼠的肝毒性;另一方面通过行为学以及差异蛋白质组学方法研究其神经毒性。肝毒性研究表明:当SD大鼠长期暴露于BADPP环境时,易导致体重下降、肝脏指数增大;血清中谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)以及白蛋白(Alb)含量均发生显著变化,说明该受试物BADPP对肝脏造成了一定的损伤;通过病理观察发现肝脏发生了轻度脂肪变性;结合肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性显著降低,丙二醛(MDA)含量明显增加,以及微粒体中对氨基脲敏感的胺氧化酶(SSAO)酶表达上调,推测BADPP主要是通过引起机体的氧化应激和调节SSAO酶的表达两种方式引起肝细胞的脂肪化,进而对肝脏造成损伤。在神经毒性研究中,Morris水迷宫以及新物体识别实验,均初步体现出2,2-双(4-烯丙氧基-3,5-二溴苯基)丙烷对于大鼠学习记忆的产生具有一定的影响。与此同时,基于18O标记,对海马膜蛋白进行差异蛋白质组学研究,共得到28个差异蛋白。其中包括23个下调蛋白以及5个上调蛋白。对这些差异蛋白进行分类,可以发现主要分为9组,其中结构蛋白6个(21.4%),调控蛋白9个(32.1%),转运蛋白6个(21.4%),能量代谢相关蛋白1个(3.6%),参与碳水化合物代谢相关蛋白2个(7.1%),参与氨基酸代谢相关蛋白1个(3.6%),参与核苷酸代谢相关蛋白1个(3.6%)还有蛋白酶体1个(3.6%)。另外还有1个(3.6%)蛋白功能不详。其中网格蛋白的重链蛋白,FXYD结构域的离子转运调节器6,78kDa的葡萄糖调节蛋白,电压依赖性阴离子选择性通道蛋白以及含黄素的胺氧化酶等神经递质相关蛋白,均表达下调,说明BADPP通过影响海马中与神经突触传递过程中相关蛋白的表达而损伤大鼠的学习记忆能力。综上所述,2,2-双(4-烯丙氧基-3,5-二溴苯基)丙烷确实会对大鼠的肝脏和神经系统造成损伤。
【关键词】:2 2-双(4-烯丙氧基-3 5-二溴苯基)丙烷 SD大鼠 肝毒性 神经毒性 差异蛋白质组学
【学位授予单位】:北京理工大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R114
【目录】:
  • 摘要5-7
  • Abstract7-12
  • 第1章 绪论12-21
  • 1.1 阻燃剂12-15
  • 1.1.1 阻燃剂概述12-13
  • 1.1.2 溴系阻燃剂13-14
  • 1.1.3 四溴双酚A14-15
  • 1.2 TBBPA的毒理学研究进展15-19
  • 1.2.1 以鱼类为研究对象的TBBPA的毒性研究15-17
  • 1.2.1.1 急性毒性实验15
  • 1.2.1.2 TBBPA对鱼体发育的影响15
  • 1.2.1.3 TBBPA对鱼体的肝毒性15-16
  • 1.2.1.4 TBBPA对鱼体的雌激素干扰作用16
  • 1.2.1.5 TBBPA对鱼体甲状腺激素干扰效应16-17
  • 1.2.2 以大鼠和小鼠为研究对象的TBBPA的毒性研究17-19
  • 1.2.2.1 TBBPA对于大小鼠的半数致死剂量LC5017-18
  • 1.2.2.2 TBBPA对大、小鼠的肝毒性18
  • 1.2.2.3 TBBPA对小鼠的免疫功能研究18
  • 1.2.2.4 TBBPA对大鼠的神经毒性研究18-19
  • 1.3 TBBPA的新型衍生物19-20
  • 1.4 本论文研究目的及意义20-21
  • 第2章 实验设计与方法21-44
  • 2.1 材料与试剂21-24
  • 2.1.1 实验动物21
  • 2.1.2 药品与试剂21-23
  • 2.1.3 实验仪器与耗材23-24
  • 2.2 实验设计24-25
  • 2.3 实验动物的饲养及给药25
  • 2.4 行为学检测方法25-29
  • 2.4.1 Morris水迷宫25-27
  • 2.4.1.1 实验设备25-26
  • 2.4.1.2 Morris水迷宫实验方法26-27
  • 2.4.1.3 实验注意事项27
  • 2.4.2 新物体识别实验(Novel Object Recognition Test)27-29
  • 2.4.2.1 实验设备27-28
  • 2.4.2.2 新物体识别实验方法28-29
  • 2.4.2.3 实验注意事项29
  • 2.5 动物取材29-30
  • 2.5.1 动物取材试剂的配制29-30
  • 2.5.2 实验步骤30
  • 2.6 BADPP对大鼠的肝毒性研究30-39
  • 2.6.1 肝脏中酶学指标的检测30-35
  • 2.6.1.1 血清中肝功能指标(ALT、AST以及Alb)的检测30-32
  • 2.6.1.2 肝组织中氧化应激指标的检测32-35
  • 2.6.2 肝脏的病理学检测35-36
  • 2.6.3 蛋白免疫印迹法进行肝脏微粒体中SSAO酶的检测36-39
  • 2.6.3.1 肝微粒体的制备36
  • 2.6.3.2 微粒体蛋白的提取36
  • 2.6.3.3 western-blot36-39
  • 2.7 BADPP对SD大鼠的神经毒性研究39-43
  • 2.7.1 行为学39
  • 2.7.2 BADPP的差异蛋白质组学研究39-43
  • 2.7.2.1 大鼠海马膜蛋白的提取39-40
  • 2.7.2.2 蛋白酶解40-41
  • 2.7.2.3 ~(18)O标记41
  • 2.7.2.4 固相萃取脱盐(SPE)41
  • 2.7.2.5 强阳离子色谱分离41-42
  • 2.7.2.6 HPLC-MS/MS分析42-43
  • 2.7.2.7 质谱数据分析43
  • 2.8 数据分析43-44
  • 第3章 结果与讨论44-56
  • 3.1 BADPP的大鼠肝毒性研究44-50
  • 3.1.1 BADPP对大鼠体重的影响44-45
  • 3.1.2 受试物BADPP对大鼠肝脏指数的影响45-46
  • 3.1.3 肝损伤指标检测结果与讨论46-47
  • 3.1.4 BADPP引起大鼠肝内的氧化应激47-48
  • 3.1.5 组织形态学检测48-49
  • 3.1.6 BADPP诱导大鼠肝微粒体中SSAO酶表达升高49-50
  • 3.2 BADPP对大鼠的神经毒性研究50-56
  • 3.2.1 行为学检测50-52
  • 3.2.1.1 Morris水迷宫实验50-51
  • 3.2.1.2 Novel Object Recognition Test51-52
  • 3.2.2 海马膜蛋白差异蛋白质组学52-56
  • 结论56-58
  • 参考文献58-64
  • 附录64-67
  • 攻读学位期间发表论文与研究成果清单67-68
  • 致谢68

【二级参考文献】
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