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《北京理工大学》 2016年
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基于吡啶并吡嗪及苯并噻嗪结构的新型多功能醛糖还原酶抑制剂的设计与合成研究

韩忠飞  
【摘要】:近年来,随着人们生活方式的变化,糖尿病的发病率急剧上升,现已成为继癌症和心血管疾病之后,第三高致死率疾病。糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。人体长期处于高血糖状态下,都不可避免地引发一系列并发症如肾系统疾病、视网膜系统疾病和神经系统疾病,加速动脉硬化,增加心血管疾病和中风的发病率,而且糖尿病并发症是糖尿病患者所面临的最大危害。因此,采用有效的治疗手段来抑制和缓解糖尿病并发症的发生和发展是减轻糖尿病患者痛苦的重要途径。目前在全球范围内,能够有效预防和治疗这些糖尿病并发症的药物匮乏。糖尿病并发症的发病机制仍不十分明确,但充分的研究证据表明,葡萄糖在多元醇途径上的代谢异常增强及其代谢产物山梨醇堆积与糖尿病并发症的发病和发展具有极为显著的相关性,其中醛糖还原酶是多元醇通路上的关键限速酶,其催化由辅酶NADPH参与的葡萄糖转化为山梨醇的反应。因此,设计和合成醛糖还原酶抑制剂抑制或减弱醛糖还原酶的活性,进而切断葡萄糖多元醇代谢通路,有可能是缓解糖尿病并发症的发生和发展的重要方法。目前,人们已经发展了大量的醛糖还原酶抑制剂,尽管部分醛糖还原酶抑制剂表现出了优越的体内外醛糖还原酶抑制活性,但大部分药物表现为临床药效低或毒副作用。因此,采用有效的手段提高醛糖还原酶抑制剂的临床药效是当今发展抗糖尿病并发症的药物过程中急需解决的关键问题。研究表明,在高血糖状态下,糖尿病患者在多元醇通路下游及其他不同代谢途径如葡萄糖自氧化、线粒体电子传递链等,会产生过量的氧自由基ROS与氮自由基RNS,形成氧化应激状态,这将大大加速糖尿病并发症的发展。因此,将抗氧化活性引入醛糖还原酶抑制剂,在切断多元醇通路代谢途径的同时缓解机体内氧化应激压力,有望提高醛糖还原酶抑制剂的临床药物利用效率。基于此思路,本文在综合分析糖尿病并发症发病机制及醛糖还原酶抑制剂研究进展的基础上,分别以吡啶并吡嗪和苯并噻嗪为母核结构,设计和合成了一系列具有抗氧化活性的高效新型多功能醛糖还原酶抑制剂。首先,设计了两种高产率路线并合成了2-Cl-吡啶[2,3-b]吡嗪-3(4H)母核结构,分别在其C2、C7和N4位引入不同取代基,获得了一系列吡啶并吡嗪衍生物。对最终合成的28个目标化合物进行了生物活性评价,大多数吡啶并吡嗪衍生物表现出明显的醛糖还原酶抑制活性(ALR2 _(IC50)=0.009-9.942μM)和良好的醛糖还原酶选择性(ALR1 _(IC50)10μM),表明它们是高效、高选择性的醛糖还原酶抑制剂。与此同时,我们还利用1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基清除率法和脂质过氧化物丙二醛(MDA)含量法对部分目标化合物的抗氧化活性进行了评价,结果表明部分目标化合物不仅具有显著的醛糖还原酶抑制活性,而且具有明显的抗氧化活性,其中,在100μM浓度水平下,化合物67h、67i和67l对自由基DPPH的清除率分别可达94.9%,97.1%和95.8%,并且它们的醛糖还原酶抑制活性IC_(50)值分别为:87 nM,36 nM和108 nM。因此,这些化合物是具有抗氧化活性的新型多功能醛糖还原酶抑制剂。另外,构效关系及分子模拟实验表明,C2位芳基上的酚羟基以及C2位芳基基团与母核碳碳双键的桥连方式是基于吡啶并吡嗪母核结构开发多功能醛糖还原酶抑制剂的关键。其次,以磺酰胺类结构苯并噻嗪为母核,分别利用Witting反应和C-N偶联反应在母核中引入C4位羧基和N2芳基基团,合成了一系列苯并噻嗪类衍生物,最终获得16个目标化合物。生物活性测定结果表明,大部分化合物具有明显的醛糖还原酶抑制活性,它们的IC_(50)值在0.094-9.952μM之间,其中,化合物(E)-2-(2-(4-羟基苯乙烯)-1,1-二酮-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-4-烷基)乙酸82a为醛糖还原酶抑制效果最好的化合物,其IC_(50)值为94 nM,此外,该系列衍生物具有很好的醛糖还原酶选择性,在10μM浓度水平情况下,它们的醛还原酶抑制率均小于25.1%。另外,抗氧化活性测试表明,酚羟基衍生物都表现出了显著的抗氧化活性,在100μM浓度水平下,它们对DPPH自由基的清除率均在68.5%以上,其中,化合物(E)-2-[1,1-二酮-2-(3,4-二羟基苯乙烯基)-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-4-烷基]乙酸82c对DPPH稳定自由基的清除率高达94.6%。最后,利用分子模拟方法对化合物的母核及取代基大小、方位和电荷分布等在设计中的合理性进行了分析和论证,为上述化合物的构效关系给出了分子水平上的机理解释,为进一步的醛糖还原酶抑制剂的结构设计提供了理论依据。
【学位授予单位】:北京理工大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:TQ460.1

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