收藏本站
《北京理工大学》 2016年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

辐射及微重力环境的若干重要生物学效应研究

赵拓  
【摘要】:自20世纪50年代起步后,我国的空间科学已经取得了长足的进步,并为后期的发展打下了坚实的基础。“载人航天与探月工程”是我国科技发展规划的十六个重大专项之一,载人航天工程已经进入到了“载人空间站”的实施阶段,而“火星探测任务”也等待被批准成为国家重大专项。这些国家重大科技工程的实施提出了载人长期飞行的安全性问题,也为我国空间生命科学研究带来了前所未有的新机遇。空间生命科学研究可以对宇航员长期在轨提供生命保障、健康维护和工作效率方面的有力支撑,同时也有利于发现生物医学方面的新问题与新知识。目前,在辐射、微重力、亚磁场、幽闭环境以及昼夜节律变化等空间特殊环境中,辐射与微重力对人体的损伤已成为空间生命科学领域研究的主要热点。对于空间辐射的研究表明,宇航员长期空间飞行存在大量神经细胞被空间辐射粒子穿过的可能性,造成人体中枢神经系统内神经胶质细胞增殖能力的减弱,神经细胞的损伤以及神经发生能力的改变。然而,重离子对脑神经细胞的辐射损伤缺乏数据支持,同时机理不明。对空间微重力的研究则表明,微重力可以对人体的众多系统造成生理影响,其中包括运动系统表现的肌肉萎缩、骨质疏松;免疫系统表现的淋巴细胞发育不全;心血管系统表现的体液重新分布、心肌缺氧;神经系统表现的睡眠失调、运动障碍以及生殖系统表现的精子活力下降等等。以上多种生理功能变化已在不同的细胞模型中得到验证,然而相关的分子机制研究相对匮乏。本课题针对辐射与微重力的生物学效应进行了三个方面的研究。第一,建立了Wistar大鼠的重离子脑局部辐射模型,对鼠脑的辐射敏感性差异进行了长期生物学效应的研究。第二,对辐射的医疗应用进行了关注,联合运用Co-60γ射线以及饥饿条件,建立了神经胶质瘤细胞系U251的辐射饥饿联用模型,对放疗过程中肿瘤转移能力增强的机制进行了研究。第三,建立了黑色素瘤细胞系BL6-10的模拟微重力模型,对微重力条件下细胞生理功能的改变进行了检测,并阐释了相对应的分子机制。基于以上三个方面,本课题的研究取得了以下成果。1)以~(12)C~(6+)为离子源,成功的建立了Wistar大鼠的脑局部定位辐射模型,通过对葡萄糖代谢变化以及脑损伤的长期生物学效应研究,发现了鼠脑内不同脑区对重离子辐射存在敏感性差异。基于研究辐射长期生物学效应的目的,在辐射后的1,2,3月三个时间点,通过PET影像学以及免疫组织化学分别检测了鼠脑中的葡萄糖代谢变化以及神经细胞损伤。结果表明,鼠脑中葡萄糖代谢的变化以及神经细胞损伤所发生的区域,程度以及时间均不尽相同,说明了鼠脑不同脑区对重离子辐射的敏感性存在差异。在针对葡萄糖代谢变化的研究中发现,相较对照组,辐射组大鼠脑内既有葡萄糖代谢的降低也有升高,且降低与升高发生在不同的脑区。随时间推移,更多的大鼠脑区展现出辐射后葡萄糖代谢水平的变化,且发生葡萄糖代谢变化的脑区随时间发生改变。而通过神经细胞损伤的研究发现,相较对照组,辐射组鼠脑中部分脑区出现细胞凋亡信号,随时间推移,凋亡信号出现在不同的脑区,且覆盖范围表现出先扩大后缩小的趋势。另外,辐射后脑内葡萄糖代谢的降低与神经细胞的损伤展现出高度的位置相关性。2)由于重离子射线资源稀少,因此选择了Co60-γ射线,与饥饿条件进行联合应用,成功建立了U251细胞系的饥饿辐射联用模型,证明了辐射饥饿条件的联用可以通过对转录因子SP1的调节,造成U251细胞转移能力的增强。在神经胶质瘤的放射治疗过程中,在神经胶质瘤转移能力增强不断被报道的同时,肿瘤周边的血管损伤也同时被发现。我们认为,辐射治疗过程中血管损伤造成的饥饿环境,有可能最终导致了神经胶质瘤细胞转移能力的增强。因此,通过辐射与饥饿联用的手段处理神经胶质瘤细胞系U251,对U251细胞转移能力的变化进行监测,并探寻其中的分子机制。不同处理条件下,U251的转录组学分析发现,相较于对照组,肿瘤转移相关因子的基因表达量在辐射饥饿联用组中出现了最显著的变化,且这种变化趋于增强U251细胞的转移能力。继而,蛋白水平上的分子检测,以及肿瘤侵袭实验被用于验证基因水平上表达量的变化,证实了,U251细胞的转移能力只有在饥饿辐射联用条件下才得以增强。最后,通过基因组学的手段,发现了肿瘤转移相关因子的共同转录调节子SP1,且运用分子生物学手段证明了,辐射饥饿条件可以通过调节SP1的表达水平,最终造成U251细胞转移能力的增强。3)运用微重力回转仪模拟微重力环境,建立了BL6-10细胞的模拟微重力模型,观察到了包括骨架、粘附、生长、转移、周期、DNA修复以及凋亡在内的一系列细胞生理功能的改变,并发现了微重力可以通过调节mTOR,p53,ATM/ATR,Bcl_2,Caspase以及NF-κB等分子通路进而影响细胞的多种生理功能。研究结果表明,模拟微重力条件造成的BL6-10细胞生理功能的变化包括,细胞骨架结构的紊乱,粘附能力的下降,生长能力的抑制,转移能力的降低,凋亡水平的升高,细胞周期的阻滞以及DNA修复能力的抑制等。在现象对应的分子机制研究过程中发现,微重力可以通过调节mTOR分子通路影响细胞的骨架,粘附,转移以及生长;通过对p53分子通路的调节影响细胞周期;通过影响ATM/ATR分子通路影响DNA修复;通过对Bcl_2,Caspase分子通路的调节影响了细胞凋亡。而NF-κB作为可以调节多种细胞生理作用的转录调控因子,模拟微重力对这一通路的调节则对细胞的生长,转移,凋亡等多种生理功能造成了影响。相较于以往对空间辐射和微重力的研究,本课题在以下方面进行了创新。第一,重点研究辐射的长期效应(晚期效应),发现了不同脑区的辐射敏感性差异,以及葡萄糖代谢变化与细胞损伤的位置相关性。第二,研究发现辐射与饥饿条件共同导致了肿瘤转移能力的增强,其中转录因子SP1在这一过程中起到了重要的调节作用。第三,证明了微重力可以调节多条分子通路,并且提示了这些分子通路中相关蛋白表达的变化,是造成微重力条件下细胞发生多种生理功能改变的重要原因。在后续的实验中,我们将会对以上新现象与新机制做进一步的研究,从而为空间生命科学发展提供有效的帮助。
【学位授予单位】:北京理工大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R85

【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 贾秀志;张凤蕴;张华;任欢;郭蓉娇;孙野青;;模拟微重力对人脐静脉内皮细胞血管生成素产生的影响[J];国际免疫学杂志;2007年06期
2 康春燕;刘长庭;邹琳;袁明;章烨;李天志;王洋;王德龙;刘岩;;模拟微重力对人肺微血管内皮细胞凋亡的影响[J];解放军医学杂志;2010年11期
3 康春燕;袁明;邹琳;章烨;李天志;王俊锋;刘长庭;;模拟微重力对肺微血管内皮细胞窖蛋白-1和内皮型一氧化氮合酶表达的影响[J];解放军医学杂志;2010年11期
4 狄升蒙;田宗成;高翔;骞爱荣;Maria Luisa Brandi;商澎;;随机定位模拟微重力促进人前破骨细胞增殖和分化[J];航天医学与医学工程;2012年01期
5 李静;陈军;钱彦方;石菲;杜挺媛;孙喜庆;;红花苷对模拟微重力下细胞迁移的作用[J];中医杂志;2013年01期
6 张翠;李亮;王金福;;空间微重力环境及其地基模拟微重力条件对干细胞影响的研究[J];中华细胞与干细胞杂志(电子版);2013年04期
7 孙磊,向求鲁,汪德生,任维;微重力与模拟微重力条件下的肺循环变化[J];航天医学与医学工程;2000年04期
8 张守全,高淑静,江青艳,冯定远,彭智勇;模拟微重力环境对昆明小鼠早期胚胎体外发育的影响(简报)[J];实验生物学报;2002年01期
9 赵琦,李军 ,刘敏;模拟微重力对植物幼苗光合特性的影响(英文)[J];航天医学与医学工程;2002年02期
10 姚宇华,严洪,熊江辉,李莹辉,马永生;模拟微重力条件下心肌细胞骨架的灰度统计特征分析[J];中国生物医学工程学报;2005年03期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 陈海龙;曲丽娜;李莹辉;;模拟微重力下黄酮类化合物对神经细胞的保护作用[A];中国空间科学学会第七次学术年会会议手册及文集[C];2009年
2 刘桂兰;刘宁;阮继生;黄英;;模拟微重力对链霉菌生长和代谢的影响[A];中国空间科学学会第七次学术年会会议手册及文集[C];2009年
3 杭晓明;刘聪;马雯雯;孙野青;;模拟微重力对斑马鱼胚胎骨形成影响的分析[A];“基因、进化与生理功能多样性”海内外学术研讨会暨中国生理学会第七届比较生理学学术会议论文摘要[C];2009年
4 王脉桃;;模拟微重力诱导成骨细胞微丝变化对一氧化氮/一氧化氮合酶系统的影响[A];中华医学会第六次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议暨中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会成立十周年论文汇编[C];2011年
5 于建茹;谭映军;聂捷琳;;双向多样本模拟微重力效应实验平台的研制[A];第二十三届中国(天津)2009IT、网络、信息技术、电子、仪器仪表创新学术会议论文集[C];2009年
6 赵琦;李军;刘敏;;模拟微重力对草莓幼苗光化活性的影响[A];中国宇航学会航天医学工程专业委员会、中国空间科学学会空间生命专业委员会联合学术研讨会论文摘要集[C];2001年
7 杨芬;李莹辉;聂捷琳;毕蕾;黄增明;刘淑芳;熊江辉;;模拟微重力条件下新生大鼠心肌细胞三维培养体系的构建[A];全面建设小康社会:中国科技工作者的历史责任——中国科协2003年学术年会论文集(上)[C];2003年
8 宫喜魁;赵琦;;模拟微重力条件下拟南芥基因表达变化的研究[A];2011年空间生命与生命起源暨航天医学工程学术研讨会论文集[C];2011年
9 刘桂兰;刘宁;阮继生;黄英;;微重力对链霉菌的生物学效应初探[A];2008年中国微生物学会学术年会论文摘要集[C];2008年
10 陈善义;李先明;李晓东;吴超权;李而周;任浙平;林波;;原发中枢神经系统非何杰金氏恶性淋巴瘤——附12例分析[A];2000全国肿瘤学术大会论文集[C];2000年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 记者 夏茂盛;捷科学家发现导致肿瘤转移新基因[N];光明日报;2013年
2 记者 刘冬梅;全国肿瘤转移大会在津开幕[N];天津日报;2009年
3 程祖亨;可怕的肿瘤转移[N];农村医药报(汉);2012年
4 北京大学医学博士 赵承渊;1947:葡萄糖与女性科学家[N];东方早报;2013年
5 记者 李天舒;新研究找到抑制肿瘤转移靶点[N];健康报;2011年
6 张田勘;揭开肿瘤转移的秘密[N];健康报;2003年
7 记者 周颖;中西医结合防治肿瘤转移有增效优势[N];中国中医药报;2005年
8 衣晓峰;肿瘤转移能力“与生就有”[N];中国医药报;2011年
9 马一鸣;肿瘤转移机制及其阻断——癌扩散的基础和临床[N];健康报;2005年
10 通讯员 杨叁平 李瑞;国际研究发现中药可切断肿瘤转移通路[N];科技日报;2012年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 赵拓;辐射及微重力环境的若干重要生物学效应研究[D];北京理工大学;2016年
2 皇甫洁;基于模拟微重力响应下毕赤酵母外源蛋白质高效表达系统的调控[D];北京理工大学;2015年
3 王海立;模拟微重力环境中肺炎克雷伯菌重要生理表型变化及其潜在机制研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2016年
4 康春燕;模拟微重力下人肺微血管内皮细胞凋亡信号通路及药物干预[D];中国人民解放军军医进修学院;2011年
5 王增敏;氧化还原调控在皮质醇调节肝细胞内质网葡萄糖代谢的机制研究[D];山东大学;2016年
6 韩天洁;瘦素信号通路对T淋巴瘤细胞葡萄糖代谢的影响及其临床意义[D];山东大学;2016年
7 黄辰;乳酸在肿瘤适应葡萄糖缺乏中的作用及其机制研究[D];上海交通大学;2015年
8 袁婷婷;葡萄糖通过ABA INSENSITIVE 5调控生长素抑制拟南芥主根生长[D];武汉大学;2014年
9 杨剑;Rab3D蛋白促进肿瘤转移和Hsp90α质膜转运信号的研究[D];清华大学;2015年
10 何欣榆;针对肿瘤转移过程的纳米药物递释系统抗乳腺癌转移的研究[D];中国科学院上海药物研究所;2016年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 关泽宇;模拟微重力对辐射DNA损伤修复基因表达的影响[D];大连海事大学;2015年
2 张敏;模拟微重力恢复培养对HUVEC-C细胞增殖抑制的研究[D];大连海事大学;2015年
3 周艳;模拟微重力对变异链球菌生长、产酸及合成胞外多糖影响的研究[D];安徽医科大学;2015年
4 陶飞飞;变频振动在模拟微重力环境下对成骨细胞增殖和分化的影响[D];安徽医科大学;2015年
5 康金超;细胞骨架系统对力学变化响应的研究[D];哈尔滨工业大学;2015年
6 吴彬;模拟微重力对K562细胞红系分化及细胞骨架的影响研究[D];南方医科大学;2015年
7 吕雨鑫;地面模拟微重力育种系统的控制方法研究[D];黑龙江八一农垦大学;2016年
8 曾凡;模拟微重力对哺乳动物不同脑区神经组织细胞的影响研究[D];北京理工大学;2016年
9 许崇玉;模拟微重力对猕猴肺组织结构及基质金属蛋白酶表达的影响[D];安徽医科大学;2016年
10 田西朋;RCCS模拟微重力对小鼠肝Kupffer细胞影响的实验研究[D];安徽医科大学;2016年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026