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《北京理工大学》 2016年
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~(56)Fe~(26+)重离子脑局部辐照大鼠模型中枢神经系统损伤效应研究

王豪  
【摘要】:随着我国航天事业的不断发展,深空探测、载人登月、火星探测等工程的筹备与实施为空间生命科学的发展提供了前所未有的机遇和挑战,并由此对长期载人航天飞行过程中宇航员所面临的各类安全问题提出了要求。在空间环境中,宇航员受到多种因素(如辐射、微重力、真空、狭小空间等)的影响,其中,辐射因素,尤其是电离辐射中的重离子辐射,由于重离子辐射具有一些特殊的物理性质如高传能线密度与尖布拉格峰等,使得其具备辐射的累计生物学效应与强损伤且难以通过物理防护的特点,因此,即使重离子辐射在电离辐射中的占比不高,但是对宇航员的健康,尤其是长期飞行时间的宇航员的健康存在巨大威胁与隐患。目前对于空间重离子辐射生物学效应的研究,主要以低剂量、全身辐射、短期观察为主,并且多停留在现象层面,难以对辐射损伤的反应调控机制进行分析解释。因此,结合本课题组的前期研究基础与结果,针对空间重离子辐射损伤效应,本课题建立以~(56)Fe~(26+)为离子源射线,从同一剂量(3.4Gy)下不同时间(1-3月)与同一时间(2月)不同剂量(0,3.4Gy,8Gy)两个角度的长期损伤效应开展研究,通过行为学实验、脑部葡萄糖代谢检测、病理分析以及转录组学分析对辐照后中枢神经系统的损伤效应进行分析,并取得如下结果:(1)行为学实验表明~(56)Fe~(26+)重离子脑局部辐照导致机体能力发生变化。通过旷场实验、转棒实验、糖水实验与水迷宫实验对辐照大鼠模型进行检测,同一剂量不同时间角度:1月3.4Gy辐照组较对照组在转棒实验中运动协调能力下降,旷场实验中探索兴趣与焦虑水平提升;2月3.4Gy辐照组较对照组在转棒实验中运动协调能力下降,旷场实验中肢体活动性与焦虑水平提升;3月3.4 Gy辐照组较对照组在转棒实验中运动协调能力发生变化,旷场实验中探索兴趣与焦虑水平提升,水迷宫实验中表现出学习记忆能力的下降。同一时间不同剂量角度:2月时,8 Gy辐照组较对照组在转棒实验中运动协调能力下降,旷场实验中肢体活动性与焦虑水平提升,糖水实验中出现更高的糖水偏好,水迷宫实验中表现出学习记忆能力的下降;3.4Gy辐照组较对照组在转棒实验中运动协调能力下降,旷场实验中肢体活动性与焦虑水平提升;8 Gy辐照剂量组较2月的3.4 Gy辐照组表现出在转棒实验中运动协调能力下降,糖水实验中出现更高的糖水偏好,水迷宫实验中表现出学习记忆能力的下降。(2)micro PET影像学结果表明~(56)Fe~(26+)重离子脑局部辐照后鼠脑葡萄糖代谢变化。运用~(18)F-FDG(~(18)氟标记的脱氧葡萄糖)放射性同位素标记的葡萄糖通过micro PET扫描对辐照后的SD大鼠脑部葡萄糖的代谢状况进行检测,同一剂量不同时间角度:辐照后1月、2月、3月不同的脑区检测到葡萄糖代谢吸收的降低和升高,其中,3.4 Gy剂量组的纹状体区域葡萄糖代谢持续变化,1月与2月代谢下降(P0.01),3月代谢上升(P0.01),葡萄糖代谢变化区域随时间呈现出动态性变化,随着时间延长,变化区域不断减少,表明重离子辐照可以造成长期的鼠脑葡萄糖代谢的变化,而从同一时间不同剂量的角度对比,葡萄糖代谢变化的剂量效应未观察到规律性变化。(3)病理分析结果表明~(56)Fe~(26+)重离子脑局部辐照导致鼠脑神经细胞的损伤。HE染色结果表明:1月3.4 Gy剂量辐照组较对照组样本脑区出现纹状体内可见空泡,2月8 Gy剂量辐照组较对照组部分样本脑区出现梨状皮质坏死,形成软化灶;丘脑及下丘脑局灶性神经元及胶质细胞变性,点灶状钙化;纹状体内可见空泡。(4)行为学、PET影像学与病理分析证实鼠脑不同脑区的辐照敏感性存在差异,~(56)Fe~(26+)重离子脑局部辐照后机体功能持续变化、不同脑区葡萄糖代谢吸收程度不同与神经细胞损伤程度差异体现出鼠脑不同脑区对重离子辐照存在敏感性差异。3.4 Gy剂量辐照组纹状体区表现出一定的规律性,辐照后1月、2月、3月葡萄糖代谢持续变化且辐照后1月表现出纹状体空泡现象,同时,辐照后1月、2月大鼠整体的运动能力发生变化。(5)前期结果表明重离子脑局部辐照后纹状体存在异常,纹状体转录组学分析为探究~(56)Fe~(26+)重离子脑局部辐照引发纹状体损伤与修复的相关机制提供参考。转录组学结果表明,同一剂量不同时间层面,辐照后纹状体区的差异基因不断变化,并且随着时间增长,差异基因变化数量呈降低趋势,差异基因参与调节的信号通路逐渐减少;GO分析结果表明:1月3.4Gy与对照组差异基因参与了离子迁移、阴离子转运、有机阴离子转运、定位、单一生物运输、修饰氨基酸转运、多细胞有机体的发展、发育过程、氨基酸转运、生物质量调节、化学平衡、金属离子转运、系统发育、单一有机体的发育过程、多细胞有机体的应激反应、运输、离子平衡等生物过程与转运活性、特异的底物转运活性、离子跨膜转运活性、阴离子的跨膜转运活性、调控底物特异性跨膜、转运蛋白的活性、跨膜转运活性等分子功能(P0.05),2月3.4Gy与对照组差异基因参与了抗原加工与多肽抗原提呈的生物过程、MHC蛋白复合物的细胞组分和抗原结合的分子功能(P0.1),3月3.4Gy与对照组差异基因参与了阴离子转运、有机阴离子转运、离子运输、修饰氨基酸转运、细胞单价无机阳离子平衡、记忆、调控生物质量、单价无机阳离子平衡、氨基酸转运、脑脊液分泌、甲状腺激素的运输、调节细胞内pH、单一有机体的发育过程、调节pH、糖皮质激素刺激、皮质类固醇激素刺激等生物过程、刷状缘膜的细胞组分和阴离子的跨膜转运活动、转运活性、特异的底物转运活性、中等活性的跨膜转运活动等分子功能(P0.05)。KEGG结果表明:辐照后1-3月,差异基因参与调节的PI3K-Akt信号通路持续变化,其中,1-2月S6基因负责该通路中蛋白质的合成并且持续上调,3月SGK基因负责该通路中的生存信号且主要参与调节生长和增殖出现上调;辐照后1-2月,差异基因参与调节的mTOR信号通路持续变化,S6基因持续上调并通过调节细胞生长的翻译过程参与该信号通路。GO与KEGG分析结果可能与前期行为学转棒实验中运动协调能力的差异(1月、2月降低,3月与对照组可能存在差异)、PET影像学中纹状体区域的葡萄糖代谢异常(1月、2月降低,3月上升)和1月HE染色结果中纹状体的空泡现象有关。同一时间不同剂量层面,GO分析结果表明:2月8Gy与0Gy、3.4Gy与8Gy对比结果均无统计学意义,2月3.4Gy与对照相比,差异基因参与了抗原加工与多肽抗原提呈的生物过程、MHC蛋白复合物的细胞组分和抗原结合的分子功能(P0.1);KEGG分析结果表明:辐照后2月,8Gy与3.4Gy较对照组的S6基因上调参与了PI3K-Akt信号通路与mTOR信号通路;该GO与KEGG分析结果可能与行为学转棒实验中运动协调能力的差异(2月8Gy低于3.4Gy与对照组,3.4Gy低于0Gy)、PET影像学中纹状体区域的葡萄糖代谢异常(2月8Gy较3.4Gy葡萄糖代谢上升,3.4Gy较0Gy葡萄糖代谢下降,8Gy较0Gy葡萄糖代谢上升)和2月8Gy剂量组病理分析结果中纹状体的空泡现象有关。综上,通过~(56)Fe~(26+)重离子脑局部辐照模型模拟长期载人航天飞行条件下重离子辐射对中枢神经系统损伤效应的研究,有助于探索空间重离子全身辐射对机体的损伤机制,加深对空间辐射损伤的认知、评价与防护,为我国载人航天事业的发展与进步提供支持与帮助,同时,本课题研究也能为临床领域重离子放疗治疗肿瘤提供参考。
【学位授予单位】:北京理工大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R85;R-332

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