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《北京科技大学》 2019年
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多功能光热纳米载体在肿瘤多模式成像与光学治疗中的应用

曹宇  
【摘要】:随着纳米医学的发展,将纳米材料应用于肿瘤诊疗领域逐渐成为肿瘤研究的热点。将诊断与治疗集成在纳米器件上从而建立纳米诊疗平台已经在精准医疗和临床应用上展现出了巨大的应用前景。其中,光热纳米材料由于其独特的性能,在肿瘤多模式成像及光学治疗中显示出了极大的应用潜能。本文设计并构建了四种不同的多功能光热纳米载体,并探究了它们在肿瘤多模式成像与光学治疗中的应用,主要内容包括以下四个部分:1.合成了一种能高效产生单线态氧的卟啉分子(P),将其负载在聚乙二醇(PEG)和AS1411适配体功能化的石墨烯量子点(GQDs)上,构建了诊疗一体化的多功能GQD-PEG-P纳米载体。该纳米载体体现出了良好的生物相容性和低的生物毒性。由于GQDs的良好的荧光性质以及大的比表面积,该纳米载体可以实现肿瘤细胞的荧光成像并且负载检测探针实现胞内MicroRNA(miRNA)的成像。该纳米载体的光热转换效率为28.85%,单线态氧的量子产率高达1.08,能够实现光动力学治疗(PDT)和光热治疗(PTT)的联合治疗,展现出良好的PTT/PDT联合治疗效果。2.合成了一种具备高光热转换效率的Au@Cu2-xS中空介孔光热纳米载体,通过负载检测探针和化学药物,该纳米载体能够实现胞内miRNA的成像及肿瘤的化学/光热联合治疗。通过改变金核的大小可以调控金核与Cu2-xS外壳的局域表面等离子体共振耦合,最终优化得到的Au@Cu2-xS光热转换效率为35.2%,比单纯的Cu2.xS中空纳米颗粒提高了11.3%。通过偶联miRNA检测探针,该纳米载体能够实现miRNA的胞内成像。独特的中空介孔结构使得Au@Cu2-xS能够高效负载阿霉素(DOX),实现了对肿瘤的化学/光热联合治疗,大大增强了肿瘤治疗的效果。本工作不仅设计提供了一种化学/光热的联合治疗模型,同时对基于局域表面等离子体共振耦合的光热材料的设计提供了新的思路。3.合成了一种智能响应型Mn02/Cu2.xS-siRNA纳米诊疗载体,通过调节细胞热激响应防御机制和缓解肿瘤乏氧环境实现了多模式成像指导的加强型PTT/PDT联合治疗。通过原位生长的方法将Cu2-xS纳米颗粒生长在MnO2纳米片表面,制备得到Mn02/Cu2-xS,负载干扰RNA(siRNA)后得到Mn02/Cu2-xS-siRNA纳米诊疗载体。通过负载检测探针,该纳米载体能够实现胞内miRNA的成像。在肿瘤微酸环境中,MnO2会被还原成Mn2+实现肿瘤的磁共振成像(MRI),而Cu2-xS纳米颗粒能够实现肿瘤的光声成像(PAI)和热成像(PTI)。在单一近红外光源的照射下,由于siRNA能够抑制热休克蛋白(HSP)的表达,降低肿瘤细胞的耐热能力,而MnO2能够降解H202产生氧气,增加了肿瘤内部的氧气浓度,从而大大增强了PTT/PDT联合治疗的效果。本工作通过肿瘤微环境响应以及调节肿瘤细胞防御机制,突破了PDT和PTT的瓶颈,实现了多模式成像指导的加强型PTT/PDT联合治疗,为肿瘤诊疗的发展提供了新的思路,具有巨大的应用潜能。4.合成了在第二近红外区具备良好光热转换性能的碳化钒(V2C)量子点(QDs),在其表面修饰上细胞核靶向的TAT多肽后,将其装载进RGD多肽段工程化的外泌体(Ex)中,构建了V2C-TAT@Ex-RGD纳米载体。相比于第一近红外区光热纳米材料,该纳米载体具备更深的组织穿透深度。同时,该纳米载体具备良好的生物相容性、长的血液循环时间和免疫逃脱能力,能够靶向肿瘤细胞并且进入细胞核实现在第二近红外区的低温PTT,降低了PTT引起的毒副作用,展示出优良的治疗效果。同时,能够实现肿瘤的荧光成像、PAI和MRI。这种多模式成像指导的第二近红外区细胞核靶向低温PTT对PTT的临床应用有积极的推动作用。
【学位授予单位】:北京科技大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R73-36;TB383.1

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