收藏本站
《北京化工大学》 2018年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

多重靶向自组装多肽的设计与活性机理研究

尹会伟  
【摘要】:癌症是全世界高发病率和高死亡率的主要疾病。而目前,手术和化疗仍是癌症的主要治疗手段。手术风险性高,对人体造成的创伤较大,且往往会带来一系列的并发症。化学药物会给患者带来一些毒副作用,且容易产生多重耐药性,不利于后续治疗。因此,开发一类不具有常规化疗药物毒性、不受常见的化疗耐药机制影响的新型抗肿瘤药物成为当务之急。与传统的化学治疗药物相比,多肽具有明显的优势。抗肿瘤多肽通常是作用于肿瘤细胞的细胞膜或者通过破坏线粒体膜诱导细胞凋亡而产生杀伤作用,因此能够克服细胞的多重耐药性。然而,抗肿瘤多肽也存在一些缺点与不足,如半衰期短、稳定性低、细胞选择性差等。因此就需要对多肽进行优化设计,以提高应用潜力。本论文在抗肿瘤多肽上引入了靶向肽段RGDK,并采用前体药物策略引入过表达蛋白酶的特异性酶切位点,设计了一系列自组装抗肿瘤多肽,从而提高抗肿瘤多肽的靶向性与稳定性。根据以上设计策略合成了多重靶向抗肿瘤多肽LIG系列,包括靶向肽段,连接肽段与功能肽段。其中,功能肽段是具有抗肿瘤活性的CL-1多肽(FLGALFRALSRLL),靶向肽段是RGDK序列,引入的酶切位点PVGLIG位于连接肽段上,靶向过表达基质金属蛋白酶IX(MMP-9)。利用1,8-ANS荧光检测发现该系列的三个多肽在水环境中能够自组装;通过透射电镜观察它们可自组装形成纳米胶束;利用圆二色光谱(CD)测定它们在疏水环境中的二级结构均为0α-螺旋,在水环境中,LIG-6和LIG-7的二级结构为无规卷曲,LIG-8的二级结构为α-螺旋;多肽LIG-8对MMP-9过表达的肿瘤细胞具有更强的细胞毒性,提示该多肽可能被MMP-9进一步激活;血清稳定性实验显示自组装多肽可以有效提高抗肿瘤多肽的稳定性;死活细胞染色实验显示多肽LIG-6、LIG-7和LIG-8对HeLa细胞的作用方式都是裂解细胞膜;将HeLa细胞注射裸鼠皮下建立移植瘤模型,并采用腹腔注射和瘤旁注射LIG-8进行干预,结果表明多肽LIG-8对肿瘤的生长具有明显的抑制作用。通过上述实验证明,设计的抗肿瘤多肽能有效杀死肿瘤细胞,具有多重靶向性,且血清稳定性较好,因此具有很好的抗肿瘤应用潜力。
【学位授予单位】:北京化工大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R91

【参考文献】
中国期刊全文数据库 前3条
1 康艳晶;周希蕊;罗施中;;pH响应性双亲性多肽水凝胶pal-RLRRLRARARA的合成及表征[J];中国科技论文;2012年06期
2 李向东;李娟;;粒径分析法研究稳定剂对含乳饮料稳定性的影响[J];食品科学;2011年13期
3 陈立亚;于宝珠;赵慧芳;;Zeta电位及其在药学分散体系研究中的应用[J];药物分析杂志;2006年02期
中国硕士学位论文全文数据库 前1条
1 闫秋艳;α-螺旋型抗菌肽的自组装设计及其性质研究[D];吉林大学;2015年
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 潘晓军;王婷;;酸性配制型含乳饮料稳定性研究[J];食品工业;2015年12期
2 文谨;刘起华;柯李晶;仝小林;;表征中药煮散的粉体特征参数及水煎液中的分散溶出行为研究[J];中草药;2015年23期
3 田芬;王银娟;欧凯;金世合;李罗飞;张佳佳;吴伟都;高兴华;;不同高酯果胶的钙敏特性及其对酸乳饮料稳定性的影响[J];食品工业科技;2015年19期
4 田芬;李罗飞;欧凯;高兴华;金世合;张佳佳;王银娟;吴伟都;;钙螯合盐对酸乳饮料稳定性的影响[J];中国食品添加剂;2015年09期
5 于红;柴文杰;王聪;敬思群;;马齿苋籽粕蛋白功能性质分析及应用[J];食品与发酵工业;2015年07期
6 张建伟;全浩宇;冯颖;丁晓光;;基于ζ电位的甘草水提液絮凝澄清效果研究[J];中草药;2015年10期
7 贾宏信;苏米亚;陈文亮;刘翠平;郭艳红;齐晓彦;;婴幼儿配方粉喷粉基液均质工艺的研究[J];中国乳品工业;2015年05期
8 张晨羽;李雪;钱海;黄文龙;;自组装多肽在生物医药领域的研究进展[J];中国药科大学学报;2015年02期
9 张建伟;丁晓光;冯颖;全浩宇;;壳聚糖对中药甘草水提液的絮凝效果及沉降模型[J];过程工程学报;2015年02期
10 高喜凤;翟爱华;;核桃乳理化稳定指标的回归相关性分析[J];中国酿造;2015年03期
中国硕士学位论文全文数据库 前2条
1 尹会伟;多重靶向自组装多肽的设计与活性机理研究[D];北京化工大学;2018年
2 章哲韵;ONP造纸白水系统中微细胶黏物失稳机理研究及其预警系统的建立[D];广西大学;2017年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 孟岳成;俞小良;陈杰;;粒径分析法对果汁豆乳稳定性的研究[J];中国乳品工业;2009年11期
2 刘翠平;苏米亚;杜凌;;粒径分析法研究影响乳清蛋白热稳定性的因素[J];乳业科学与技术;2009年06期
3 朱丽娜;张立永;张敏;生庆海;;可溶性大豆多糖在酸性乳饮料中的应用[J];中国乳品工业;2009年04期
4 张秀玲;江连洲;陈蓓莉;;粒径分析法研究络合剂对蓝莓果汁乳饮料稳定性的影响[J];中国乳品工业;2008年12期
5 姚晶;孟祥晨;;羧甲基纤维素钠及酸性乳饮料加工工艺对其稳定性及粒径分布的影响[J];中国乳品工业;2008年07期
6 李静;杜柏桥;黄龙;陈平;贾新庄;周建均;张洪斌;;羧甲基纤维素钠溶液的流变性质及其在酸性乳饮料中的应用[J];食品科学;2007年11期
7 肖峰;吴永超;郑启新;宋玉林;;含IKVAV多肽自组装成凝胶的实验研究[J];生物骨科材料与临床研究;2007年02期
8 曲雯雯;谭宏伟;刘若庄;陈光巨;;侧链间氢键的协同效应对环状多肽自组装的影响[J];高等学校化学学报;2007年02期
9 陆毅;刘景晶;;一种新型的生物材料:自装配多肽水凝胶的研究和应用[J];药物生物技术;2006年06期
10 杨玉金;胡昱;钟凯;朱槿;邓金根;;多肽自组装纳米管的研究进展[J];合成化学;2006年05期
中国硕士学位论文全文数据库 前1条
1 赵连静;螺旋型抗菌肽的疏水性对抗细菌与抗真菌活性的影响比较[D];吉林大学;2013年
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 王安东;阎云;黄建滨;;光化学在自组装结构调控与探测中的应用[J];影像科学与光化学;2015年01期
2 代彬;张福春;胡钧;张益;;基于原子力显微镜对多肽自组装结构的纳米操纵研究[J];电子显微学报;2013年01期
3 林娟;廖戎;万静;杨胜韬;石治川;罗建斌;周庆翰;;一种反平行螺旋多肽的自组装结构研究[J];化学研究与应用;2013年08期
4 陈鹏;梁好均;;本体柱状的线形嵌段共聚物在受限状态下的自组装结构[J];高分子学报;2009年04期
5 李丽萍;杨其;;嵌段共聚物受限自组装结构的计算机模拟和理论预测[J];计算机与应用化学;2009年02期
6 周庆翰;林娟;罗建斌;;一种纳米多肽材料的自组装结构与机制研究[J];西南民族大学学报(自然科学版);2011年03期
7 朱雯莉;李慧丽;万锕俊;林贵娇;;3D自组装纳米功能材料制备的研究进展[J];稀有金属材料与工程;2018年12期
8 姚一军;王鸿儒;;纤维素自组装材料的研究进展[J];化工进展;2018年02期
9 张旭;万立骏;;表面分子自组装结构的外界调控及STM研究进展[J];高等学校化学学报;2008年12期
10 佘利敏;于迎辉;卢双赞;曹更玉;;Sb/Cu(111)表面上酞氰钴分子的吸附取向与自组装结构研究[J];电子显微学报;2013年03期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 徐宇曦;白华;洪文晶;陈凤恩;石高全;;化学制备石墨烯的功能化与自组装结构[A];中国化学会第27届学术年会第04分会场摘要集[C];2010年
2 卢杰;金龙一;陈铁;;弯曲H-型刚棒-线团分子的合成及自组装[A];中国化学会第十六届胶体与界面化学会议论文摘要集——第三分会:软物质与超分子自组装[C];2017年
3 刘鸣华;;小分子凝胶的自组装结构调控、超分子手性与功能化[A];中国化学会第十四届胶体与界面化学会议论文摘要集-大会报告[C];2013年
4 邹千里;Manzar Abbas;闫学海;;基于肽的功能自组装材料及其生物医药应用[A];中国化学会第十六届胶体与界面化学会议论文摘要集——第五分会:生命科学与医学中的胶体化学[C];2017年
5 延辉;苑世领;刘成卜;;阴离子表面活性剂自组装结构的分子动力学模拟[A];第十届全国计算(机)化学学术会议论文摘要集[C];2009年
6 周鹏;徐海;吕建仁;;离子互补肽自组装结构研究——实验和模拟[A];中国化学会第十三届胶体与界面化学会议论文摘要集[C];2011年
7 苗新蕊;许莉;邓文礼;;硫代二丙酸十八酯在石墨表面的二维自组装结构[A];中国化学会第27届学术年会第04分会场摘要集[C];2010年
8 赵文婧;卢沙;谢子龙;曹美文;徐海;;响应性多肽自组装结构用于癌细胞靶向药物输运[A];中国化学会第十六届胶体与界面化学会议论文摘要集——第五分会:生命科学与医学中的胶体化学[C];2017年
9 张润融;张良顺;林嘉平;;通过逆向算法设计嵌段共聚物引导自组装模板[A];中国化学会2017全国高分子学术论文报告会摘要集——主题E:高分子理论计算模拟[C];2017年
10 张建明;刘平;;流动场下纤维素纳米晶液晶自组装机制研究[A];中国化学会2017全国高分子学术论文报告会摘要集——主题P:生物基高分子[C];2017年
中国重要报纸全文数据库 前2条
1 刘霞;纳米壳自组装结构呈独特光学性能[N];科技日报;2010年
2 冯卫东;科学家利用化学方法创建出易于修改的分子网络[N];科技日报;2008年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 孙夫德;膜蛋白自组装体系调控机制的分子动力学模拟研究[D];北京化工大学;2018年
2 陈昌盛;硼酸肽的自组装研究及其生物医学应用[D];武汉大学;2013年
3 祁波;基于金属簇合物的有机—无机杂化材料的自组装及催化研究[D];大连理工大学;2018年
4 龙永福;具有共轭刚性AB型刚柔嵌段共聚物的合成、表征及其自组装研究[D];国防科学技术大学;2005年
5 刘凯;生物小分子的自组装用于仿生光合成和光动力抗肿瘤治疗[D];中国科学院大学(中国科学院过程工程研究所);2017年
6 李俊俊;预聚芳酰胺的合成及自组装结构[D];中国科学技术大学;2013年
7 卢歆怡;银配位聚合物的自组装结构及抗菌性质研究[D];大连理工大学;2014年
8 魏鹏;激活型免疫受体复合物DAP12-NKG2C自组装分子机制研究[D];北京化工大学;2016年
9 周希蕊;自组装抗肿瘤多肽的设计合成、表征和作用机制研究[D];北京化工大学;2017年
10 王卓识;支链对基于聚环氧乙烷链的刚柔嵌段液晶低聚物自组装结构的影响[D];延边大学;2014年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 尹会伟;多重靶向自组装多肽的设计与活性机理研究[D];北京化工大学;2018年
2 曹楠;Ag单晶表面上羧基衍生物和氨基衍生物共组装的研究[D];苏州大学;2018年
3 向泽杨;[C_(14)-n-C_(14)im]Br_2参与构筑的自组装体系萃取Au(Ⅲ)的研究[D];山东大学;2018年
4 张智淏;基于动态共价键的刚棒线团超分子聚集体的构筑[D];延边大学;2018年
5 陈爱喜;限域条件下分子自组装及表面辅助反应的STM研究[D];苏州大学;2017年
6 赵玉园;多肽自组装机理及构建多级化活性支架用于神经再生的研究[D];暨南大学;2018年
7 聂峥;TM@Si_(12)(TM=3d过度金属)团簇自组装二维材抖的结构和磁性研究[D];西北大学;2018年
8 王亚利;自组装畴的电场诱导手性转换[D];西南大学;2018年
9 何碧;自组装两亲性阳离子肽及其抗菌活性研究[D];华南理工大学;2017年
10 刘路遥;基于半刚性配体的分子笼的动态自组装[D];福建师范大学;2017年
中国知网广告投放
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026