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《北京化工大学》 2018年
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生物膜形变动力学及其与纳米粒子相互作用的分子模拟研究

刘学娟  
【摘要】:健康是人类面对的重要课题之一,而生物医药的发展在其中起到了非常关键的作用。生物膜,可以看做细胞内部环境与外界环境进行物质交换与信号传导的“桥梁”,因此对于理解生物医药与细胞膜的相互作用是十分迫切的。在本篇工作中主要致力于生物膜的形变动力学过程及其与纳米粒子相互作用的研究。计算机模拟技术的迅速发展为研究生物体内复杂的过程提供了便捷、准确的分析方法,尤其是它可以轻松地实现追踪纳米尺度的生物动力学过程,这在一些实验中是很难完成的。本论文以采用耗散粒子动力学(DPD)方法,对纳米粒子与生物膜的相互作用及其一些常见的生物膜参与的细胞活动(例如膜融合、物质运输、膜管的不稳定性形变等),进行了系统的研究分析。本论文的主要创新性研究内容如下。1、膜曲率调控纳米粒子自组装。通过无水耗散粒子动力学模拟观察了纳米粒子在曲率膜表面的自组装。研究发现膜曲率会明显影响纳米粒子(包括蛋白质等生物大分子)与生物膜的相互作用。首先证明了柱状膜管的表面张力会影响纳米粒子在曲率膜表面的自组装结果。张力越小,纳米粒子的自组装结构会越来越有序。例如随着张力的减小纳米粒子出现了环形排列结构。纳米粒子与生物膜的作用力也可以强烈影响纳米粒子的自组装:增加作用力,可以促进纳米粒子排列成有序结构。然后又观察了纳米粒子的数密度、长径比和纳米粒子的曲率是如何影响它们的自组装的:调节数密度可以使纳米粒子在膜管表面排成环形结构;纳米粒子的长径比可以调节纳米粒子在膜管的转动方向,从而影响纳米粒子的自组装;纳米粒子的曲率与生物膜曲率的匹配程度也可以影响纳米粒子的自组装结构。我们的发现对于理解曲率蛋白在膜表面的聚集和靶向释放药物的设计具有很重要的指导意义。2、融合蛋白产生的拉力催化膜融合。通过模拟计算发现,融合蛋白产生的拉力可以引发膜融合的发生,而膜张力调节后续融合过程。研究结果的主要结论为:拉力催化膜融合。首先融合蛋白产生的拉力引发两个融合膜的对接区域发生磷脂头基的拥挤,从而增加两个膜的磷脂头基与头基之间的排斥,或者头基和尾基间的直接接触,或者两种情况同时发生,因此可以扰乱对接区域内两个融合膜的稳定性。然后在对接区域内,后续主要通过膜张力的释放,导致最终的膜融合或者囊泡破裂。本工作提出了这样一个观点,即融合蛋白产生的拉力是蛋白质介导融合的普适特征,膜张力对于融合起到了很关键的作用。3、软受限空间内囊泡的相互作用和运输。本篇工作主要研究了在细胞内一些拥挤环境形成的软受限空间中,如何调控软粒子(囊泡)的运动。通过分析囊泡的受力,我们提出了一个软粒子在受限空间内移动的新机制——囊泡的运动可以通过软受限空间的形变来控制。研究证明,囊泡在软受限空间内存在一个特殊的运动路径——两个囊泡间由于有效的吸引作用而发生相向运动。4、通过理论分析与计算机模拟探索生物膜管的不稳定形变。采用理论分析与计算机模拟结合的方法,研究了膜管的不稳定性珠状转变的机制。首先,通过自由能计算证明了不同因素对于膜管珠状转变(柱形膜管转变成球形囊泡)的影响。然后通过DPD模拟研究检验了描述膜管不稳定性机制的物理模型,包括渗透压、面积差和自发曲率模型。最后结合自由能计算分析,发现不同模型中膜管形变的物理机制可以分为两类:有效的自发曲率与膜张力。也进一步证明了在不同的模型中,一个正的膜张力对于膜管的珠状转变是必不可少的,并指出了不同的模型间可以互相协作,引起膜管发生珠状转变。
【学位授予单位】:北京化工大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:TB383.1;TQ460.1

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