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生物环境响应型苝酰亚胺染料的设计、合成及生物应用研究

程文玉  
【摘要】:有机染料具有可修饰,性能可调节,生物安全性高等特点。因此,基于有机染料的荧光成像及检测技术在分子影像,生物医学等领域获得了诸多应用。其中,苝酰亚胺染料具有极高的稳定性,多修饰位点,较大的摩尔消光系数、很高的荧光量子产率(或光动力,光热效应)及吸收/发射带可调节等特点,被广泛应用于生物医学领域。例如:基于苝酰亚胺的荧光大分子被用于基因,蛋白及药物的递送研究。特定修饰的苝酰亚胺衍生物被用于光动力及光热治疗。然而,生物环境是一个复杂的系统,其具有多种多样的生物屏障,具有单一性质的材料很难同时跨越这些屏障到达指定的地点。因此,针对特定屏障设计具有响应性的材料以提高其递送效率是重要且必要的。欲将苝酰亚胺染料制备成生物环境响应的探针需克服以下困难。(1)水溶性差,容易聚集并导致荧光淬灭;(2)针对特定生物环境特点采用适当的分子设计策略以实现生物环境响应;(3)基于苝酰亚胺结构特点设计并实现荧光信号的巨大变化。综上,对苝酰亚胺染料的性质特点加以利用和改善,开拓新的应用场景,对拓宽其生物医学应用具有重要意义。本论文选用具有极高稳定性的苝单酰亚胺和苝双酰亚胺染料作为荧光核,通过不同的修饰方式实现了其荧光对生物环境的响应。包括如下性能:首先,染料与客体分子的自组装-解组装过程能够造成荧光信号从off到on的转变,利用荧光信号改变实现客体分子释放的有效监测。其次,响应性聚合物修饰的苝酰亚胺能够在肿瘤微环境的刺激下提高摄取并将药物释放出来。另外,具有多细胞器靶向性的染料在pH刺激下能够实现荧光颜色的巨大变化从而区分多种亚细胞结构。综上所述,本论文设计并合成了多种功能化的苝酰亚胺染料并研究其在生物环境响应方面的新应用。本论文的主要研究内容如下:1、以苝酰亚胺为引发剂通过开环聚合的方法制备了星形双亲共聚物聚苯丙氨酸-聚赖氨酸P1。通过将疏水药物姜黄素包裹到荧光聚合物中制得了超分子载药系统,并且该荧光超分子载体系统荧光被完全淬灭。通过荧光光谱,理论模拟及电化学等方法,证实了荧光淬灭现象是由于姜黄素与荧光核之间的光诱导电子转移作用造成的。在细胞内,姜黄素能够被释放出来与苝酰亚胺染料解组装从而切断光诱导电子转移过程,使荧光得以恢复。在酸性溶酶体环境中解组装的过程,达到了监测姜黄素释放的目的。这种利用解组装切断光诱导电子转移以实现监测客体分子释放的方法为临床药物释放的实时监测设计提供了新思路。2、以苝酰亚胺为引发剂通过开环聚合合成了具有伯胺基团的星形阳离子聚赖氨酸P3,并将抗癌药物喜树碱通过肿瘤微环境响应性的基团共价连接到聚合物侧链上。随后合成了具有酸响应的阴离子聚合物P2。通过静电作用将阴阳离子聚合物进行组装得到超分子前药。该前药能够在水中组装成长150 nm的棒状超分子胶束并具有微酸性/还原性双响应性。在体内药物释放过程中:前药在肿瘤微酸性环境下发生电荷翻转而使超分子组装体解组装,阳离子前药被释放并实现癌细胞增强的摄取;在细胞内的还原性条件下,阳离子载药聚合物中的双硫键断裂,最终将CPT释放。细胞和活体治疗实验中,超分子前药有效的抑制了肿瘤的增殖。因此,该荧光超分子载药体系在生物成像,程序化释药及癌症治疗中具有潜在的应用价值,为超分子载药系统的设计提供了借鉴。3、设计合成了一种具有多细胞器靶向的荧光探针P4。该探针由以下四部分组成。(1)线粒体靶向基团(2)溶酶体靶向基团(3)海岛位不修饰的苝单酰亚胺细胞核靶向基团(4)能够在线粒体环境中断裂的弱碱性响应基团,促使探针荧光从橙色到近红外(720 nm)的转变。探针具有良好的水溶性,并且吸收和发射峰值位于490 nm和570 nm。以商业化的探针为对照,该探针能够被HeLa细胞迅速摄取(3 min内),其绿色荧光首先定位到溶酶体和线粒体。随着培养时间的延长,该探针在线粒体中水解并释放出近红外荧光,且水解后的近红外染料能够进一步进入核仁中。因此,该探针在溶酶体中展示出绿色通道,在线粒体中出现绿色和红色的叠加为黄色,在核仁中为红色。因此,通过一种探针实现了三种细胞器的区分,并通过3D细胞成像观测到不同亚细胞结构在细胞中所处的位置。此设计为其他响应性荧光纳米探针的开发提供了很好的借鉴意义。


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