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DLP1调控线粒体动力学失衡在朊病毒疾病模型中的作用机制

李超斯  
【摘要】:版病毒病(Prion disease)又称传染性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopathy),是一种渐进性、致死性的神经退行性人畜共患病,该疾病的主要病理学变化为脑组织空泡样病变、神经元大量的死亡以及胶质细胞的增多。目前的研究表明该疾病的致病原为朊病毒(PrPsc),它是通过正常细胞膜蛋白朊蛋白(PrPc)二级结构的改变所导致的。线粒体是一种高度动态变化的细胞器,它通过大量多种GTP酶的调节不断完成自身的分裂及融合,为细胞行使正常生理功能提供相应的能量。反之,线粒体分裂融合功能紊乱会引起大量神经元的死亡,最终诱发神经退行性疾病,如帕金森综合症(PD),阿尔茨海默病(AD),亨廷顿病(HD)等。GTP酶家族中Dynamin-likeprotein 1(DLP1)是细胞内起主要作用的线粒体分裂蛋白,在所有的真核生物中序列非常保守并且广泛分布。本研究使用Prion动物模型及细胞模型,探索DLP1调节的线粒体动力学变化与Prion疾病中神经元大量丧失及神经退行之间的关系。并为探索一种新型治疗Prion疾病的药物寻找一个靶点。研究结果发现;1.Prion疾病中神经元及N2a细胞线粒体动力学失衡及线粒体DLP1含量升高:PrP106-126处理的N2a细胞及Prion仓鼠动物模型中,线粒体形态发生改变—碎裂,线粒体脊结构不完整;并且线粒体在神经元内的分布发生了明显的变化:从均匀的分布在细胞体及细胞突中转变到集中于细胞体内分布;Prion疾病中在线粒体DLP1蛋白含量升高:在PrP106-126处理的N2a细胞及Prion仓鼠动物模型中,DLP1的表达量略微降低,但线粒体上DLP1的量却显著升高。2.Prion疾病中线粒体形态及功能的变化是由DLP1调节的:通过对于DLP1量的调控(过表达及RNAi技术)观察线粒体形态的改变,研究发现在PrP106-126处理的N2a细胞中DLP1的过表达可以产生类似PrP106-126处理的N2a细胞中线粒体形态学的变化;DLP1 RNAi可有效的抑制PrP106-126处理后细胞线粒体碎裂的现象;DLP1调节的线粒体碎裂引起Prion疾病中线粒体功能紊乱:在PrP106-126处理的N2a细胞中,线粒体膜电位及ATP下降,活性氧和ADP/ATP上升,DLP1RNAi可有效的缓解PrP106-126处理的N2a细胞中线粒体功能紊乱。3.DLP1调节的线粒体碎裂导致了 Prion疾病中神经元活性的降低、凋亡及突触可塑性:进一步的研究发现,在PrP106-126处理的N2a细胞活性活性明显降低,体内及体外实验证明剪切后Caspase3的量明显升高,细胞发生凋亡。DLP1RNAi可有效的抑制Prion疾病中细胞的活性及凋亡指数;DLP1调节的线粒体碎裂与Prion疾病中神经可塑性有关。通过对N2a细胞及Prion仓鼠模型内PSD95及树突棘蛋白的检测,原代神经元内树突棘及线粒体的共定位结果共同证明,DLP1调节的线粒体形态及分布是Prion疾病中突触损伤及神经退行的原因之一。综上所述,本研究证明了 Prion疾病中,DLP1调控的线粒体动力学失衡和线粒体功能障碍是导致Prion疾病中神经元丧失及退行性病变的原因之一。


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