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伊维菌素脂质体的制备及其对药物在绵羊体内分布的影响

孙博  
【摘要】: 本文首次制备了IVM的脂质体剂型,并对其在绵羊血液和乳汁中的药代动力学过程重点是药物在血浆和乳汁间的分配做了研究。 为了降低生产成本,本文对市售磷脂用吸附法进行脱色提纯,得到了满足制备脂质体要求的磷脂。 本文以适当比例的磷脂、维生素E(V_E)、吐温80、胆固醇和IVM首次制备了IVM脂质体,并对其形态、粒径、外观色泽、澄明度和不溶性微粒等指标作了观察或测试。制剂外观为乳白或淡黄色悬浊液。用动态激光散射粒度测定仪测定粒径及分布并用动态激光散射处理软件处理,平均粒径为94.3nm。其中90%小于133.33nm,25%小于62.83nm。结果表明脂质体粒度均一,大致为正态分布。脂质体以20%磷钨酸染色,以透射电镜观察,从摄制的照片可见,试验制备的脂质体为粒径均匀的球状或近球状小囊泡。用甲醇作为破膜溶剂破坏脂质体膜,提取药物。以HPLC-UVD法进行测定。IVM的标准曲线在1-100μg/mL范围内呈线性相关(r=0.9998,n=8)。在0.5-2.25mg/mL的添加范围内,回收率为98.2-100.6%(n=5),变异系数为7.1%-13.9%。经过Sephadex G-50柱层析分离游离药物和脂质体,进行包封率测定。结果表明,本试验制备的IVM脂质体包封率大于90%,含量在2mg/mL左右,重现性好。 在药代动力学研究中按0.2mg/kg b.w.对绵羊分别进行皮下注射和静脉注射。在预试验的基础上选择采取血液和乳汁的时间点。各采血点不尽相同。对于血液样品,立即抗凝,分离血浆。血浆样品的提取方法是将样品经乙腈提取,然后用碱性氧化铝SPE柱进行净化处理,最后采取HPLC-FLD法测定。对于乳汁样品,采用的是类似于美国FDA检测乳汁中IVM残留的方法,经过一系列的液液分配和萃取,经过碱性氧化铝固相萃取柱净化后,HPLC-FLD测定。IVM的标准曲线在0-800ng/mL的范围内呈线性。在血浆和乳汁中0-800ng/mL的添加水平,回收率分别为87%-102%和82-103%,变异系数为1.6%-10.7%和5.1%-11.0%,检测限为0.04ng/mL和0.3ng/mL(3倍基线噪音)。血药和乳药浓度经过3p97软件处理。在静脉注射的试验组中,药物在血浆中的药时曲线下面积(AUC)值是161.84(ng/mL)·d,而在乳汁中AUC值为88.86d·ng/mL。药物分布在血浆和乳汁中的比例(P/M)为1.82:1。在皮下注射的试验组中药物在血浆中的AUC值是68.966d·ng/mL,而在乳汁中AUC值为55.916d·ng/mL,P/M为1.2:1。


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