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《中国农业大学》 2005年
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磺胺间甲氧嘧啶注射液及其在猪体内的药代动力学研究

岳永波  
【摘要】:磺胺间甲氧嘧啶,英文名Sulfamonomethoxine(SMM),是体内外抗菌活性最强的磺胺药,对多数G~+、G~-细菌及一些原虫如:球虫、弓形虫、住白细胞虫、附红细胞体等有显著作用。本文成功地研制了磺胺间甲氧嘧啶注射液,并对该制剂进行了稳定性和药代动力学的研究。 按照农业部兽药稳定性试验技术规范(农牧发(1999)13号),采用在温度40±2℃、相对湿度75±5%条件下的加速试验(6个月)和光加速试验(10天)对磺胺间甲氧嘧啶注射液进行了稳定性研究,样品中磺胺间甲氧嘧啶的含量测定采用高效液相色谱法测定。SMM的标准曲线在30~150μg·ml~(-1)范围内呈现良好线性关系,相关系数r=0.9996(n=5)。通过六个月的温度、湿度加速试验和10天光加速试验,三批注射液中SMM的含量分别为标示量的96.3%、96.7%、97.2%和98.2%、98.3%、96.9%,均在要求的范围之内(90%以上)。pH值、澄明度、外观色泽、不溶性微粒均符合规定。在加速过程中未检出降解产物。结果表明该制剂对温度、湿度和光照具有良好的稳定性。 以磺胺间甲氧嘧啶50mg·kg~(-1)和100mg·kg~(-1)两个剂量分别给猪静脉注射、肌内注射,在0(给药前)、0.08、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、24(静注)和0、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、72、96、120h(肌注),分别采血,分离血浆。用乙腈直接沉淀血浆蛋白,在15000 r.min~(-1)离心10分钟,取上清液,过滤,进样20μl,反相高效液相色谱法测定血浆中的药物浓度。SMM在血浆中的标准曲线在0.1~100μg·ml~(-1)范围内呈现良好线性关系,相关系数r=0.9996(n=5),低、中、高3个浓度(0.25、2、18μg·ml~(-1))的血浆样品的回收率分别为110.4±3.6%、102.9±3.8%、101.3±2.4%,按信噪比S/N=2计算,最低检测限为0.05μg·ml~(-1)。血药浓度数据经3P97软件处理,SMM注射液静脉注射和肌内注射两种给药方式,在体内均呈一室开放模型,100mg·kg~(-1)静注剂量组的AUC为1032±86.4μg·h·ml~(-1),V(c)为0.41±0.02L.kg~(-1),t_(1/2)Ke为2.94±0.13h,CL(s)为0.1±0.005L·kg~(-1)·h~(-1);50mg·kg~(-1)静注剂量组的AUC为537.7±37.6μg·h·ml~(-1),V(c)为0.38±0.02L·kg~(-1),t_(1/2)Ke为2.844±0.08h,CL(s)为0.09±0.005L·kg~(-1)·h~(-1)。100mg·kg~(-1)肌注剂量组t_91/2)ka为0.78±0.38h,t_(1/2)ke为17.42±1.1h,C(max)为29.04±1.37μg·ml~(-1),AUC为842.4±49.3μg·h·ml~(-1),F为81.6±4.8%;50mg.kg~(-1)肌注剂量组t_(1/2)ka为0.87±0.14h,t_(1/2)ke为16.3±1.9h,C(max)为15.4±0.6μg·ml~(-1),AUC为427±43μg·h·ml~(-1),F为79.5±8.0%。绝对生物利用度平均为80.6%。肌内注射的消除半衰期达16小时,可以认为一种长效制剂。以化脓链球菌为例,SMM血中最低有效浓度为0.5Pg.ml~(-1),100mg.kg~(-1)、50mg.kg~(-1)肌注剂量有效浓度维持时间分别为120h和72h,具有长效作用。另外,本品pH值为中性,对组织刺激性小,克服了磺胺间甲氧嘧啶钠注射液不能用于肌内给药的缺点。 本品针对化脓链球菌感染,建议用法用量为:肌内注射,每公斤体重50 mg,三日一次。
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