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《北京协和医学院》 2010年
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手参有效部位及其体内代谢过程的质谱分析方法研究

刘健  
【摘要】:本论文系统开展了以丁二酸苄酯苷类化合物为主要成分,具有益智活性的手参有效部位CE及其体内代谢过程的质谱分析方法研究。首先在正、负离子模式下,对丁二酸苄酯苷类化合物的质谱裂解行为进行了系统的研究,发现了罕见的大基团转移的重排反应及其特异离子,并对其形成的机理进行了探讨。在此基础上,将化合物的质谱裂解行为与可能的代谢途径特征相结合,原型成分和代谢产物的结构推断互相佐证,运用特征离子提取与质量亏损过滤两种有效的数据挖掘手段,建立了从复杂生物样本中简便、快速地发现及识别原型成分和代谢产物的LC-MS/MS新分析方法,实现了原型成分及代谢产物的快速分析鉴定。同时,通过对比分析有效部位CE及其不同给药途径的大鼠生物样本,获得了CE中丁二酸苄酯苷类成分的体内整体代谢信息。 本论文的研究内容主要包括以下三个部分: 1.丁二酸苄酯苷类化合物的质谱裂解规律研究 采用正、负离子检测模式的ESI-MSn方法、精确质量测定、碱金属加合离子和氘标记方法,系统地研究了丁二酸苄酯苷类化合物的质谱裂解行为,发现其结构特征与质谱行为的相关性。该类化合物的[M+W]+(W=Li,Na,K)离子的裂解行为相似,均发生由4-亚甲基-2,5-环已二烯-1-酮大基团引发的重排反应,产生特异的重排离子。进一步对此结果及其反应机理进行了分析与考察,提出这种特异的重排反应可能是经离子-中性复合物中间体的形成引发大基团转移的过程,并通过这类化合物的氘取代实验进一步支持了这一结果。此外,氧-苄基键和C-2位糖苷键的断裂也是主要裂解反应。另外,研究发现[M+NH4]+离子具有不同的裂解行为,并且不发生重排反应。这表明碱金属离子及其结合位点对于引发特异裂解及重排反应起着非常重要的作用。另外,根据负离子检测模式下MS/MS谱的差异可以实现酯化位置不同的2-氧-葡萄糖基丁二酸单苄酯苷同分异构体的有效区分。通过对丁二酸苄酯苷类化合物的裂解规律研究,丰富了该类化合物的气相离子化学反应,建立了快速分析这类化合物的质谱分析方法,并为复杂混合物中同类成分的筛查及结构鉴定、药物代谢产物体内外分析等提供了重要的分析依据。 2.手参有效部位CE中丁二酸苄酯苷类成分的RRLC-MS/MS分析方法研究 在掌握丁二酸苄酯苷类化合物的质谱裂解特征基础上,利用RRLC-MS/MS联用技术,将正、负离子检测模式相结合,对有效部位CE中所含成分开展了系统的结构分析,在两个分析周期内共分析推断出35个以丁二酸苄酯苷类为主的成分,其中丁二酸单苄酯苷类27个,丁二酸双苄酯苷类5个,丁二酸苷类2个,天麻素类1个,其中包括了7组同分异构体。本研究建立的丁二酸苄酯苷类成分的分析方法,对于快速、准确地从复杂混合物中寻找及发现活性产物或先导物具有重要意义,为揭示有效部位的药效物质基础提供了分析依据。 3.手参有效部位CE大鼠体内代谢过程的质谱分析方法研究 本研究采用RRLC-(±) ESI-MS/MS方法,开展了有效部位CE在大鼠体内的代谢转化研究。探索并提出将特征离子提取与质量亏损过滤手段相结合,从复杂体系中高效挖掘数据的新方法,实现了快速、准确、全面地寻找及发现原型成分和代谢产物。进一步以化合物的质谱裂解行为与可能的代谢途径特征相结合获取互补信息,对大鼠尾静脉注射和灌胃两种给药方式不同采样时间点生物样本中原型成分和代谢产物进行了分析鉴定,共发现并推断出34个原型成分和45个代谢产物的可能结构。其中代谢产物来源于甲基化、脱水、去甲基化和异构化等多种代谢途径,并通过对比分析有效部位CE及其不同给药途径的生物样本,获得了CE中成分生物转化的整体信息。此外,选择活性化合物Dactylorhin B开展大鼠体内代谢研究,阐明了该类化合物的代谢特征,该结果进一步证明了CE中丁二酸苄酯苷类成分之间存在着相互代谢转化关系。本研究建立了有效部位CE大鼠体内成分整体分析的快速、简便的质谱分析方法,该方法对于改善药用植物或中草药物质基础的发现模式,提高其天然药物化学研究效率及活性成分的快速发现等提供了有效的研究思路。
【学位授予单位】:北京协和医学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R284

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