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《北京协和医学院》 2008年
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成人脂肪来源Flk-1+间充质干细胞免疫调节功能相关研究

史丹  
【摘要】:间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)是一群具有自我更新、多向分化、高度增殖以及低免疫原性的非造血干细胞,具有广泛的临床应用潜能。前期大量研究表明MSCs具有免疫调节功能,但是其确切机制还没有完全阐述清楚。已开展的临床试验证实体内注射MSCs是安全的,无明显的副作用,从而使MSCs用于临床治疗成为可能。环孢素A (Cyclosporine A, CsA)作为一种高效免疫抑制剂已经广泛应用于临床,然而CsA的治疗剂量与中毒剂量接近,长期大量使用CsA所带来的严重不良反应日益受到重视。因而小剂量CsA与其他免疫抑制剂联用的治疗方案在临床上备受推荐。本研究选择成人脂肪来源Flk-1+间充质干细胞(adipose-derived Flk-1+ mesenchymal stem cells, Flk-1+AMSCs)作为研究对象,观察了其调节免疫的可能机制以及CsA、Flk-1+AMSCs单用及两者联用对PHA刺激下T淋巴细胞增殖的影响及联用的可能机制。 本研究的第一部分旨在研究Flk-1+AMSCs免疫调节功能的可能机制。实验结果表明Flk-1+AMSCs结构性高表达Jagged-1分子,通过Jagged-1分子活化T淋巴细胞notch信号通路从而抑制T淋巴细胞核因子κB (nuclear factorκB, NF-κB)活化,进而抑制细胞因子IL-2和IFN-y的转录和分泌,最终抑制T淋巴细胞增殖,发挥免疫抑制作用。此通路可以作为Flk-1+AMSCs通过与T淋巴细胞直接接触发挥免疫调节作用的主要机制之一。 在第二部分,我们研究了CsA、Flk-1+AMSCs单用及两者联用对T淋巴细胞增殖的影响及两者联用的可能机制。实验结果显示中等剂量Flk-1+AMSCs(T: AMSCs=10:1)与小剂量CsA (50ng/ml)联用可显著抑制T淋巴细胞NF-κB活化,抑制细胞因子IL-2和IFN-y的转录和分泌,抑制T淋巴细胞增殖,且上述抑制作用均明显强于单用大剂量CsA或中等剂量Flk-1+AMSCs. Flk-1+AMSCs通过Jagged-1/Notch相互作用加强了CsA对T淋巴细胞NF-κB活化的抑制作用,进而加强对T淋巴细胞活化和增殖的抑制。中小剂量的两者联用可以作为一个重要的治疗策略应用于临床,不但达到了合适的免疫抑制效果,而且避免单药的耐药性和毒副作用。
【学位授予单位】:北京协和医学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R392

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【参考文献】
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【共引文献】
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【二级参考文献】
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【相似文献】
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