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芪类结构衍生物和戊二酰亚胺类化合物的合成、生物活性筛选及构效关系研究

季兴跃  
【摘要】:本论文工作主要分为两部分: 第一部分是芪类结构衍生物的合成、生物活性的筛选及构效关系的研究。木豆叶芪类提取物主要包括木豆素、木豆素A、木豆素C,具有二苯乙烯基本结构。文献报道其具有广泛的生物活性,包括抗骨质疏松、降血糖、降血脂、抗炎镇痛、抗肿瘤等活性,是很好的药物先导物。但是,有关该类化合物的化学合成及构效关系的研究尚未见文献报道。 本论文首次完成了木豆素、木豆素A及木豆素C的全合成,其中木豆素的全合成完成了两条合成路线的研究,用于合成不同结构类型的木豆素衍生物。本论文完成了6条主要合成路线的研究,共合成了105个化合物(76个未见文献报道的新化合物),其中目标化合物49个(45个未见相关文献报道的新化合物),并对目标化合物在体外进行了抗病毒活性、神经保护作用及抗肿瘤活性的筛选研究。抗病毒活性筛选研究结果显示,在MDCK细胞培养试验中,化合物1、5c、6c、6d、8、8c、8d、9、11d、12c、12d、13c、13d、18a、19、25、26、29、37和38均体现出较强的抗甲型流感病毒的活性,其中化合物6c (0.21μg/ml)、6d (0.48μg/ml)、8 (0.48μg/ml)、9 (0.27μg/ml)、12d (0.36μg/ml)、29 (0.21μg/ml)及37(0.48μg/ml)的IC50值小于阳性对照药RBV(0.961μg/ml)和达菲(0.66μg/ml),具有很好的进一步深入研究价值和应用开发前景;在Vero细胞培养试验中,化合物1、5d、6d、9、10c、10d、13c、13d、26、32、33和38对COX B3病毒也表现出了相当强的活性,其中以化合物1 (0.73μg/ml)、9 (0.65μg/ml)、6d (0.29μg/ml)、10c (0.86μg/ml), 10d (0.48μg/ml)、15d (0.50μg/ml)、33 (0.73μg/ml)、38(0.32μg/ml)活性最强,而RBV对COX B3的IC50值为292.46μg/ml;在所评价的化合物中,化合物1、3c、3d、8、9、26对COX B6也表现出了较强的活性,其中1以化合物1(0.90μg/ml)和9(0.69μg/ml)的活性较强。抗病毒作用的初步构效关系分析表明:A苯环的1位为氢取代或者甲酯基取代、在B苯环与双键间引入两个亚甲基或在B苯环的3’位引入甲基时,均使抗甲型流感病毒活性升高;A苯环的1位为羧基取代或者氢取代时,抗COX B3和COX B6病毒的活性最强;在B苯环的3’位引入甲基时,抗COX B3活性也升高。 采用饥饿损伤的PC12细胞模型,筛选了包括木豆素在内的所有衍生物对模拟神经元细胞损伤的保护作用。结果,化合物2c、4c、8、13c与18在神经保护作用方面表现出较强的活性,其细胞存活数(分别为75.1±3.6、82.0±3.2、76.6±5.8、84.7±5.0、77.8±6.3)明显高于模型组(69.3±4.1)。神经保护作用的初步构效关系分析结果:A苯环的1位为甲酯基取代、在A和B苯环之间增加共轭双键及在B苯环的2’位引入氢键受体取代基,均对活性有利。 另外,本论文还评价了目标化合物体外抑制肿瘤细胞增殖的活性。MTT法测定结果显示,仅木豆素A、木豆素C在10μg/ml浓度下对人肺癌细胞A549,人肝癌细胞HepG2、人乳腺癌T47D细胞体现出一定的抑制细胞增殖活性(木豆素A的抑制率分别:34.51%、48.11%、12.01%;木豆素C的抑制率分别:25.22%、40.88%、15.64%),其它化合物在实验浓度下没有显示出抑制肿瘤细胞增殖的活性。 第二部分是戊二酰亚胺类化合物的合成、抗病毒活性筛选及构效关系的研究。本论文在前期工作的基础上,继续进行戊二酰亚胺类似物的合成和抗病毒活性筛选,以进一步探讨或完善该类化合物抗病毒作用的构效关系。该部分共合成化合物21个,其中,目标化合物14个(9个未见文献报道)。本论文评价了目标化合物在体外的抗病毒活性,包括抗甲型流感病毒、COX B3、HSV-2型病毒的活性。其中,化合物44f(IC50:18.5μg/ml)、47(IC50:34.4μg/ml)、48(IC50: 8.90μg/ml)体现了一定的抗甲型流感病毒活性,但活性均较弱。化合物44f(IC50:3.33μg/ml)、45e(IC50:18.52μg/ml)、43 (IC50:17.25μg/ml)、47 (IC50:14.37μg/ml)体现出了一定的抗COX B3的活性,但其IC50值均较微生物天然产物S632A2(0.761.tg/m1)和CHX(0.091μg/m1)显著增加。在抗HSV-2病毒方面,只有化合物45a体现出了一定的活性,其IC50值(2.06μg/m1)与CHX(1.63μg/m1)及S632A2(3.17μg/m1)相当,值得进一步研究。该类化合物抗病毒作用的初步构效关系分析表明:羟醛缩合顺式构型、在β侧链具有共轭体系尤其是在羰基的β位、以及β侧链具有a,β不饱和酮取代,均对抗病毒活性有利。 本论文共合成化合物126个(85个未见文献报道),其中,目标化合物63个(54个未见文献报道),所有目标化合物的结构均经1H NMR谱及HRMS谱确证。关于木豆素类化合物的合成及生物活性筛选研究为本论文的开创性工作,尤其是该类化合物的抗流感病毒活性的筛选发现,为进一步的研究打下了良好基础。戊二酰亚胺类化合物的合成及抗病毒活性筛选研究是课题组前期工作的继续,该论文的研究结果,进一步完善了该类化合物的抗病毒构效关系。同时,新合成化合物45a的抗疱疹病毒作用值得进一步研究。


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