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《北京协和医学院》 2011年
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宽苞水柏枝抑制HIV-1复制有效成分及其构效关系的研究

张瑛  
【摘要】:本硕士论文由两部分组成,主要内容为宽苞水柏枝具有抑制HIV-1复制活性的乙酸乙酯部位化学成分的研究和从中分离得到的具有抑制HIV-1复制活性的Taraxeren型五环三萜咖啡酸酯的结构修饰和改造。 本论文第一部分为宽苞水柏枝具有抑制HIV-1复制活性的乙酸乙酯部位化学成分的分离和结构鉴定。利用现代色谱分离方法和先进波谱学鉴定技术,从宽苞水柏枝95%乙醇提取物中具有抑制HIV-1复制活性的乙酸乙酯部位中分离并鉴定了25个化合物(1-25),其中4个五环三萜类化合物,分别为:Myricaria A (1) Myricaria B (2)、3α-羟基-14-taraxeren-28酸(3)、myricadiol(4),4个黄酮类化合物,分别为:3,5,4'-三羟基-7-甲氧基黄酮(7-甲氧基-山奈酚)(5)、3,5,7,4'-四羟基黄酮(山奈酚)(6)、3,5,4'-三羟基-7,3'-二甲氧基黄酮(鼠李秦素)(7)和3,5,7-三羟基-3',4'-二甲氧基黄酮(8),3个长链脂肪醇芳香酸酯类化合物,分别为:反式-阿魏酸-22-山嵛酸酯(9)、反式桂皮酸山嵛醇酯(10)、methyl 22-feruloyloxydocosanoate(11),2个鞣花酸类化合物,分别为:3,3',4'-三甲氧基鞣花酸(12)和4,3'-二甲氧基鞣花酸(13),10个小分子芳香酚酸类化合物,分别为:没食子酸乙酯(14)、3,5-二羟基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(15)、3,5-二甲氧基-4-羟基反式桂皮醛(16)、3-甲氧基-4,5-二羟基苯甲酸甲酯(17),对羟基苯甲酸甲酯(18)、香草醛(19)、丁香醛(20)、香草酸(21)、3-羟基-4-甲氧基-反式桂皮酸(阿魏酸)(22)、异阿魏酸(23),1个木脂素化合物,(+)-丁香脂素(24),1个甾醇类化合物,β-谷甾醇(25)。其中12个化合物8-11,13,16,18-21,23-24为首次从该属植物中分离得到,20个化合物1-4,8-13,15-24为首次从该植物中分离得到。 本论文第二部分为Taraxeren型五环三萜类化合物结构修饰和改造。对从宽苞水柏枝乙酸乙酯部位中分离得到的具有抑制HIV-1复制活性的Taraxeren型三萜咖啡酸酯进行结构修饰和改造。根据Taraxeren型三萜咖啡酸酯结构特点,利用氧化、酰化、成盐等方法对Taraxeren型三萜咖啡酸酯进行结构修饰,得到Taraxeren型三萜咖啡酸酯的结构修饰产物;利用温和碱水解等反应,选择性地使其结构中的酯键水解,得到相应的Taraxeren型三萜,将水解得到的Taraxeren型三萜母核的3位羟基及28位羧基进行结构修饰,得到Taraxeren型三萜类化合物的结构改造产物,以期得到抑制HIV-1复制活性较强的化合物。 本论文通过对化合物Taraxeren型三萜咖啡酸酯的结构改造,得到15个目标产物,其中,对Taraxeren型三萜咖啡酸酯结构修饰得到2个化合物,分别为3α-(3",4"-diacetyloxy-trans-cinnamoyloxy)-D-friedoolean-14-en-28-oic acid(1a)和Myricaria A的钠盐(1b):将Myricaria A进行温和水解后得到化合物3α-羟基-14-taraxeren-28-酸(3),进一步对化合物3进行氧化、酰化及成盐一系列反应,得到13个目标化合物,分别为3α-乙酰基-14-taraxeren-28-酸(3a)、3α-丙酰基-12-烯-28-齐墩果酸(3b)、3α-苯甲酰基-14-taraxeren-28-苯甲酸酐(3c-1)、3α-苯甲酰基-14-taraxeren-28-酸(3c-2)、3α-丁二酰基-14-taraxeren-28-酸(3d)、3α-丁酰基-14-taraxeren-28-酸(3e)、3α-异丁酰基-14-taraxeren-28-酸(3f)、3α-异戊酰基-14-taraxeren-28-酸(3g)、3α-2,2-二甲基琥珀酰基-14-taraxeren-28-酸(3h)、3-羰基-14-taraxeren-28-酸(3i)、3β-羟基-14-taraxeren-28-酸(3j)、3α-羟基-14-taraxeren-28-羧酸钾盐(3k)和3α-羟基-14-taraxeren-28-羧酸钠盐(3l)。其中,8个为新化合物,包括化合物3b、3c-1、3c-2、3d、3e、3f、3g和3h。 在抑制HIV-1复制的活性筛选实验中,化合物1、2、1a、1b、3h及3i表现出较好的抑制HIV-1复制的活性,根据药理活性筛选结果对此五环三萜类衍生物抑制HIV-1复制活性的构效关系进行了初步探讨。 此外,对宽苞水柏枝的粗提物及从中分离得到的单体化合物进行了抗肿瘤、抗炎等药理模型的活性筛选,结果表明:粗提物组分对五种人肿瘤细胞(HCT-8:人结肠癌细胞,Bel-7402:人肝癌细胞,BGC823:人胃癌细胞,A549:人肺癌细胞,A2780:人卵巢癌细胞)均无细胞毒活性;单体化合物1、6、7、8、11、14、1a、1b及3h在10-5M浓度下,有比较明显的抑制NO生成活性,表明其具有一定的抗炎活性;单体化合物对H1N1病毒未表现明显的活性。
【学位授予单位】:北京协和医学院
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R284

【参考文献】
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