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《北京协和医学院》 2011年
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多发性骨髓瘤的预后因素研究

安刚  
【摘要】:[背景与目的]:多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)是一种异质性比较强的疾病,患者的生存期差别较大。基于预后(或危险度)分层进行规范化、个体化治疗是MM治疗的发展趋势。MM的预后因素包括临床分期、生化指标、分子遗传学异常、微环境、宿主的免疫状态以及对治疗的反应多个方面。越来越多的证据表明,遗传学是MM最重要的预后不良因素。我们通过CD138磁珠分选富集后行荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)的方法检测我国多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)患者的遗传学异常并分析其临床意义。通过免疫组化的方法计数MM骨髓微环境中的巨噬细胞的数量,初步探讨其预后意义;通过分析初诊MM患者淋巴细胞绝对值(Absolute lymphocyte count),初步探讨宿主的免疫状态对预后的影响。通过分析不同疗效患者生存情况的差异,探讨治疗深度与患者生存的关系。 [方法]:经CD138磁珠分选骨髓瘤细胞后行FISH的方法检测了MM患者4个位点的遗传学异常:13q14(RB-1/D13S319),14q32(IGH),17p13(P53)以及1q21,并对有IgH重排的患者进行了t(11;14)(q13;q32)、t(4;14)(p16;q32)和t(14;16)(q32;q23)三种易位的检测;通过CD68免疫组化的方法技术MM微环境中巨噬细胞的数量;并分析临床指标、ALC和缓解质量的预后意义。 [结果] (1)初诊患者:血β2-MG≥5.5mg/L、D-SⅢ期、溶骨性损害、CD28+是总生存(OS)的预后不良因素;血β2-MG≥D-SⅢ期、≥65岁与无病生存时间缩短有关。复发患者:血乳酸脱氢酶(LDH300U/L)是OS和PFS的预后不良因素。 (2)初诊患者中83.6%(154/184)可以检测到至少一种遗传学异常,13q14缺失、17p-、14q32重排、1q21扩增、t(11;14)、t(4;14)、t(14;16)的检出率分别为48%(83/173)、14.4%(25/174)、55.3%(94/170)、49.4%(83/168)、25.1%(43/171)、22%(37/168)、4.2%(7/168)。96.69%(32/33)的复发患者至少可以检测到一种遗传学异常,13q14缺失、17p-、14q32重排、1q21扩增、t(11;14)、t(4;14)、t(14;16)的检出率分别为63.6%(21/33)、42.4%(14/33)、71.9%(23/32)、78.8%(26/33)、9.4%(3/32)、45.5%(15/33)、3.1%(1/33)。 对于接受传统化疗的患者来说,17p-提示患者生存期缩短(p=0.004),17p-和t(4;14)提示患者无进展生存缩短(p0.001,p0.001)。硼替佐米可以明显提高17p-和t(4;14)患者的疗效,可能能够克服这两个预后不良因素(p=0.889,p=0.191)。未发现13q14缺失、1q21扩增、14q32重排的预后意义。 3.初诊时每400倍光镜视野下,MM骨髓微环境中巨噬细胞中位值为12(1-52)个,根据中位值将患者分为TAM12个/400×HP和TAM≥12个/400×HP两组,未发现两者患者的OS和PFS存在统计学差异(p=0.007,p=0.855)。 4.初诊患者ALC中位值1.50(0.21-5.66)×109/L,根据中位值将患者分为2群:ALC1.50×109/L和ALC≥1.50×109/L两组。未发现两者患者的OS和PFS存在统计学差异(p=0.941,p=0.778)。 5.治疗深度与患者的生存密切相关。传统化疗组:VGPR和PR患者的OS之间没有统计学差异(P=0.089),但均优于PR患者(p≤0.01,p=0.045)。VGPR患者的PFS明显优于PR和PR患者(p=0.02,p≤0.01),但PR和PR患者无明显差异(p=0.507)。硼替佐米治疗组:VGPR和PR患者的OS之间没有统计学差异(P=0.288),但均优于PR患者(p=0.02,p=0.022)。VGPR患者的PFS明显优于PR和PR患者(p=0.034,p≤0.01),但PR和PR患者无明显差异(p=0.113)。 6.多因素分析,对于传统化疗患者来说,17p-[p=0.007,RR=3.751,RR 95%CI(1.430-9.843))]和最大疗效VGPR[p=0.01,RR=2.074,RR 95%CI(1.194-3.600))]是OS的独立预后不良因素。17p-[p=0.015,RR=4.250,RR 95%CI(1.321-13.677))]和t(4;14)[p=0.011,RR=3.640,RR 95%CI(1.350-9.815)]是PFS独立的预后不良因素。 对于接受硼替佐米治疗的患者来说,只有最大疗效VGPR[p=0.02, RR=2.591,RR 95%CI(1.433-4.687))]是OS的独立预后不良因素。只有最大疗效VGPR[p0.01,RR=4.687,RR 95%CI(2.414-9.099))]是PFS的独立预后不良因素 [结论] 1.多发性骨髓瘤基因组处于高度不稳定中,具有多种遗传学异常。 2.对于接受传统化疗的患者来说,17p-提示患者生存期缩短,17p-和t(4;14)提示患者无进展生存缩短。硼替佐米可以克服17p-和t(4;14)这两个预后不良因素。所有初诊患者至少应该进行17p-和t(4,14)检测,如阳性应该及时给予硼替佐米治疗。单独13q14缺失并不影响患者的预后,t(11;14)并不提示预后良好,现有证据尚不足以将1q21扩增列为高危遗传学异常。 3.初诊时骨髓中巨噬细胞数量和淋巴细胞绝对值没有预后意义。 4.治疗深度与患者的生存密切相关,除高龄患者外,无论接受何种治疗,取得≥VGPR的疗效应该作为治疗的首选目标。
【学位授予单位】:北京协和医学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R733.3

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