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《北京协和医学院》 2011年
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卟啉类光敏抗肿瘤化合物评价

陈靖京  
【摘要】:癌症是世界性的难题。治疗癌症的手段除了常规的手术切除、放射治疗和化学治疗外,光动力学疗法(Photodynamic Therapy, PDT)是一种新兴的能够治疗癌症的方法。它利用光敏剂在肿瘤组织选择性浓集和/或滞留的特点,在有氧气存在的情况下,通过适当波长光的激发产生单线态氧等生物活性物质而杀伤肿瘤细胞。光动力学治疗的核心是光敏剂。鉴于新型光敏化合物研究的紧迫性,本实验室自行合成了2个全新体系的光敏类抗肿瘤化合物A(1-8)、B(1-6)及光敏化合物X,并且以肝癌细胞HepG2和三种胃癌细胞MGC823、MGC803和HGC27细胞为实验细胞株,对这些化合物介导的PDT治疗肝癌和胃癌的情况作了系统的实验研究,目的是筛选出有效的光敏类抗肿瘤药物。实验分为4组,空白对照组(不给药无光照)、单纯化合物组(给药无光照)、单纯光照组(不给药且光照)及化合物+光照组(给药且光照,也即PDT组)。我们采用photobleaching法研究了化合物对于光照射的稳定性;通过荧光显微镜观察了各化合物是否能够进入肿瘤细胞内,并且对进入肿瘤细胞内的化合物测定了其吸收量;基于MTT和CCK-8染色法检测了PDT后肿瘤细胞的存活率;通过共聚焦激光显微镜(LSCM)观察了进入肿瘤细胞内的各化合物在细胞内的亚细胞定位(线粒体或者溶酶体) Photobleaching实验结果表明,化合物A(1-8)、B(1-6)及化合物X在激光照射40mi n后在最大吸收波长处吸光度值略有下降,基本保持不变,显示这两类体系均有很好的光稳定性。第一章实验结果表明,A系列八个化合物中A1-A3能够进入HepG2细胞内,A1-A4可以进入BGC823细胞内,且均定位于细胞的溶酶体内,剩余化合物未能进入两种细胞内。MTT结果表明,在650nm激光照射下,进入HepG2和BGC823的细胞化合物能够产生显著的PDT效应;PDT效应最强的化合物是A1,且它在两种细胞的吸收量均较其它化合物高,这表明化合物Al强的PDT作用与它在细胞高的吸收量有关;未能进入两种细胞的化合物不能产生PDT治疗作用。无激光照射时,除了A7和A8对BGC823细胞有暗毒性,剩余化合物均对两种细胞无暗毒性。筛选出来的药效最强的化合物A1对另外两种胃癌细胞HGC27和MGC803也具有显著的PDT治疗作用,且对二者细胞基本无暗毒性;化合物A1在HGC27和MGC803细胞的吸收量相近,且定位于两种细胞溶酶体内。 第二章实验结果表明,化合物B(1-6)均能够进入MGC803、HGC27和HepG2细胞内,且均定位于三种细胞溶酶体内。MTT结果表明,在有光照时,化合物B(1-6)均能够对HGC27和HepG2细胞产生显著的PDT效应,而只有化合物B5和B6对MGC803细胞能产生PDT效应。细胞光毒性实验表明该六种化合物的PDT效应强弱顺序大概为5、6最强,1、2次之,3、4最弱。在没有光照时,化合物B(1-6)对三种肿瘤细胞均无暗毒性。细胞吞噬量测定结果表明,药效最强的B5、B6吸收量最少,药效最差的B3、B4吸收量最多,B1、B2吸收量居中;而对于单一化合物而言细胞吞噬量依照给药浓度顺次增加,没有明确的药物饱和趋势;而PDT结果表明,对于单一药物而言,随着药物浓度增大,PDT效应顺次增强,但到一定药物浓度时,PDT效应趋于不变。综合分析这些实验结果暗示化合物药效的强弱与吸收量有一定的阈值,在该阈值范围内正相关,超出该阈值则影响不显著。化合物X对MGC803和HGC27细胞也有PDT治疗作用,且药效接近,对两种细胞均无暗毒性。化合物X定位于MGC803和HGC27细胞溶酶体内,在两种细胞吸收量接近。
【学位授予单位】:北京协和医学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R73-3

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