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《北京协和医学院》 2011年
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感染性休克致急性肾损伤的血流动力学及机制研究

陈秀凯  
【摘要】:目的 探讨全身血流动力学和肾脏血流动力学在感染性休克所致急性肾损伤(Acutekidney injury, AKI)的作用及内皮细胞在其中的作用机制。方法 本研究共分三个部分。第一部分,先回顾性分析2009年1月-2011年1月北京协和医院重症医学科(intensive care unit,ICU)确诊感染性休克并且行血流动力学监测的患者86例,按行血流动力学监测后24小时CVP分成两组,低CVP组41例,中心静脉压(central venous pressure, CVP)≤1OmmHg,高CVP组45例,CVP10mmHg,记录血流动力学监测开始时(即刻)及第24小时的血流动力学资料、乳酸(Lac)ScvO2、APACHEⅡ评分、Scr, AKI的发生率和病死率、ICU (intensive care unit)的生存状况和诊断后第28天生存状况等,观察CVP对AKI发生率及其预后的影响。第二部分、将24只健康新西兰兔,随机分为4组,对照组(Control)、内毒素休克低CVP(low central venous pressure, LCVP)组、内毒素休克高CVP (high central venous pressure, HCVP)组和内毒素休克法舒地尔干预剂(fasudil, F)组各6只;予动物放置中心静脉导管和脉搏指示持续心排血量(Pulse indicator continuous cardiac output, PiCCO)监测动脉导管行血流动力学监测。以静脉注射内毒素(Lipopolysaccharide, LPS)法制作感染性休克模型,干预剂组于-1h泵入干预剂法舒地尔溶液,实验中通过调节呼吸机呼气末正压(positive end expiratory pressure, PEEP)使HCVP组CVP高于LCVP组及其它组3mmHg,各组维持平均动脉压(mean artery pressure, MAP)≥80mmHg和上腔静脉血氧饱和度(oxygen Saturation of central venous blood, SCVO2)以超声监测左肾上级叶间动脉的阻力指数(risistive index, RI)和搏动指数(pulsatility index,PI);留取血尿标本检测血气、肾脏相关生化指标;实验结束时留取肾脏石蜡标本行苏木素伊红(Hematoxy lin-eosin,HE)染色;研究不同血流动力学状态对内毒素休克兔肾脏的影响。第三部分、实验结束时留取四组动物血标本,检测凝血酶原活性,并采用流式细胞技术检测血中内皮微粒的浓度;留取肾脏石蜡标本行Masson染色和Rho相关激酶(Rho-associated coiled-coil containing proteinkinase, ROCK)Ⅰ、Ⅱ免疫组化染色,探讨内皮细胞在感染性休克所致AKI中的作用及机制。 结果 第一部分:低CVP组中有21例患者发生AKI(51.2%),高CVP组中有34例患者发生AKI(75.6%),高CVP组的AKI发生率明显高于低CVP组;低CVP组中有9例患者在ICU死亡(22.0%),高CVP组中有20例患者在ICU死亡(44.4%),低CVP组中有12例患者在28天内死亡(29.3%),高CVP组中有21例患者28天内死亡(46.7%)。第二部分:HCVP组在造成内毒素休克后各时间点CVP均高于其他组,P0.05;各组之间比较全心舒张末期容积指数(Global end diastolic volume index, GEDVI)、胸腔内血容积指数(Intrathoracic blood volume index, ITBVI)、心排指数(Cardiac index, CI)、血管外肺水指数(Extravascular lung water index,EVLWI)、心率(heart rate, HR)、MAP、全身血管阻力指数(Systemic vascular resistance index, SVRI)比较差异无统计学意义;RI与SVRI无相关性;在0小时,F组RI、PI与对照组、LCVP组和HCVP相比差异显著,p0.05;在第3小时,LCVP组、HCVP组和F组RI、PI与对照组相比差异显著,p0.05;第3小时和第6小时LCVP组和HCVP组RI、PI组内比较均高于0小时,p0.05;第6小时,F组RI、PI低于0小时p0.05; LCVP组和HCVP组血肌酐(creatinine, Cr)、尿素氮(Blood urea nitrogen, BUN)浓度和尿N-乙酰-β-D-氨基葡糖苷酶(N-acetyl-β-d-glucosaminidase, NAG)活性高于对照组,p0.05;HCVP组血胱抑素(Cystatin-C, Cys-C)浓度高于LCVP组,p0.01;F组血Cys-C浓度低于HCVP组和LCVP组,p0.01;HCVP组第3小时、第6小时实验组乳酸(Lactate,Lac)高于对照组,碱剩余(Base excess, BE)低于对照组,第6小时HCVP组Lac高于LCVP组,BE低于LCVP组,p0.05;实验组肾间质有白细胞浸润,没有见到急性肾小管坏死(Acute tubular necrosis, ATN)。第三部分、LCVP组和HCVP组凝血酶活性均低于对照组,p0.05,差异有统计学意义;F组的凝血酶活性高于LCVP组,p0.05;LCVP组和HCVP组CD62E+的内皮微粒(endothelial microparticles,EMPs)浓度高于对照组,p0.01; LCVP组CD62E+EMPs浓度低于HCVP组,p0.01; LCVP组和HCVP组可见肾小管上皮细胞和肾小球内皮细胞ROCKI、Ⅱ表达增加,HCVP组表达更多,且还可见肾小球内皮疏松层增厚;F组ROCKI、Ⅱ表达减少,3h的PI与CD62E+EMPs浓度呈线性正相关,在第8小时兔血中Cys-C浓度与凝血酶原活性呈直线负相关,CD62E+EMPs浓度与Cys-C浓度呈直线正相关,CD62E+EMPs浓度与凝血酶原活性呈直线负相关。结论 1、CVP升高增加感染性休克所致AKI发病率和病死率;2.降低CVP可减轻AKI严重度;3. PEEP通过升高CVP导致肾损伤;4.CVP升高与内皮损伤有关;5.RI与PI的升高与AKI有关;6.感染性休克致AKI可以肾小球损伤为主;7.感染性休克时ROCKI,Ⅱ在肾小球和肾小管都有表达;8.激活Rho/ROCK途径可通过内皮损伤产生EMPs; 9阻断Rho/ROCK途径可减轻AKI; 10. EMPs增多与凝血酶原活性下降有关。
【学位授予单位】:北京协和医学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R692;R459.7

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