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《北京协和医学院》 2011年
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营养物拮抗环境污染物毒性作用的分子机制的探讨

宋歌  
【摘要】:砷可通过胎盘在动物胚胎的神经上皮蓄积,从而诱导先天性畸形,如神经管畸形(NTDs)等。胆碱(CHO),是一种富含甲基的营养物质,做为甲基供体参与体内甲基代谢反应。砷在体内的甲基化作用是一个解毒的过程,胆碱(CHO)是体内甲基的主要来源。对于胆碱摄入能否拮抗砷诱导的胚胎发育异常,以及胆碱摄入和砷诱导的神经管缺陷(NTDs)之间的关系目前还不清楚。在本研究中,我们以鸡胚为动物模型来研究亚砷酸钠(SA)和补充胆碱后对胚胎早期神经系统发育的影响。结果表明SA导致鸡胚生存力的下降,鸡胚体重的下降和胚胎外血管网发育面积的减少。脊柱裂的发生率显著增加。低剂量CHO (25μg/μL)可以逆转SA诱导的胚胎生存力的下降和隐性脊柱裂的增加。同时,CHO (25μg/μL)可以通过上调bcl-2抑制SA诱导的细胞凋亡,通过增加DNMT1和DNMT3a的蛋白表达量使整体DNA甲基化水平增强。然而,SA与高剂量胆碱CHO(50μg/μL)联合处理,与单独SA处理相比,就没有明显区别。综上,我们的研究表明,在鸡胚,补充低剂量CHO可以抑制SA诱导的NTDs,可能与甲基代谢相关。 邻苯二甲酸酯类(PAEs)做为一类持久性环境污染物,可以诱发胚胎神经系统发育异常,如神经管畸形(NTDs)细胞凋亡在神经管畸形发生过程中起着重要作用,也有不少关于机体氧化应激与细胞凋亡密切关系的报道,提示机体氧化应激-细胞凋亡-神经管畸形三者之间有一定的关联,这也提示我们神经管畸形的发生除与叶酸缺乏有关外,还与氧化应激、细胞凋亡密切相关。因此,对PAEs可能存在的神经发育毒性以及其诱导神经管畸形可能的分子机制还需要进一步研究。在本研究中,我们首先在NTD人群中检测PAEs的含量及其氧化应激相关指标(SOD、MDA、GSH和8-OHdG);然后以鸡胚为动物模型来研究PAEs对胚胎早期神经系统发育的影响,并通过补充营养物质做毒性恢复实验,寻求能够拮抗PAEs所致毒性损害的营养物质,探讨营养物质拮抗邻苯二甲酸酯类物质致胚胎毒性作用的分子机制。我们的研究表明神经管畸形的发生与母体体内邻苯二甲酸丁基苄酯、邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯、邻苯二甲酸二丁酯(BBP/DEHP/DBP)及其代谢物的存在以及氧化应激密切相关;BBP/DEHP/DBP通过氧化应激致鸡胚胚胎毒性,通过补充胆碱CHO (100μg/μL)能够部分恢复其致畸效应。可能与胆碱通过提高体内抗氧化酶SOD的活性,抑制氧化应激的发生有关。
【学位授予单位】:北京协和医学院
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:X171.5

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