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《北京协和医学院》 2011年
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人脐带间充质干细胞抗炎免疫调节作用及其机制的研究

孙军  
【摘要】:背景:间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC)是一种多能干细胞,存在于多种组织中具有自我更新和多向分化潜能。因其具有易于分离扩增、多向分化、造血支持、低免疫原性和免疫调节等特性,而成为组织工程和细胞调节免疫再生修复医学中理想的种子细胞。多种因素可以导致肺部器官的损伤,严重时可以引起急性肺损伤(acute lung injury,ALI)/急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)和多脏器功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome MODS).ALI/ARDS往往是MODS中最先出现的器官功能障碍,在MODS的整个发展过程中居重要甚至是决定性的地位,部分患者遗留肺纤维化。ALI的发病机制尚未完全阐明,除致病因素对肺泡膜的直接损伤外,更重要的是多种炎症细胞(巨噬细胞等)及其释放的炎症介质(TNF,IL-1等)和细胞因子间接介导的肺部炎症反应。肺内炎性介质和抗炎介质的平衡失调,是ALI/ARDS发生发展的关键环节,除了炎性介质增加外,还有IL-4,IL-10,IL-13等抗炎介质释放不足[1]。因此加强对体内保护性机制的研究,实现炎症介质与抗炎介质的平衡亦十分重要[2]。间充质干细胞(Mesenchymal Stem cells,MSC)是一类具有自我更新(self renewal)和多向分化潜能(multi-lineage differentiation)的成体干细胞。它来源广泛,具有取材方便和培养扩增能力强的特点;随着对MSC认识的不断加深,人们还发现MSC分泌白介素-1受体拮抗剂(ILl-RA),可以提高CD4+CD25+FOX P3+调节细胞的表达,拮抗白介素-1介导的T细胞增殖和减少巨嗜细胞活化分泌TNF,具有低免疫原性和较强的免疫调节抑制功能,鉴于免疫调节异常是ALI/ARDS的重要表现,因此应用MSC细胞治疗可能是一条治疗ALI/ARDS崭新的、有前途的策略。 目的:研究脐带组织来源的间充质干细胞(UC-MSC)对脂多糖诱导的实验性急性肺损伤(experimental acute lung injury,ALI)的治疗作用及其抗炎抗纤维化机制。为UC-MSC对抗炎免疫调节的临床治疗提供理论依据和实验基础。 方法:建立脂多糖支气管灌注诱导的实验性ALI模型,观察MSC对实验性ALI模型的疗效,包括一般体征,体重变化,生存率变化,肺组织HE染色以及临床评分。通过ELISA方法检测血清中及肺组织中的炎症因子IL-1,TNF,IFN-γ和IL-10的分泌。应用活体成像技术来检测MSC在动物体内的迁移活动。在体外实验中,通过共培养的方法研究MSC对ALI小鼠来源的淋巴细胞的免疫调节作用,以及在脂多糖或者博来霉素的刺激下,MSC对淋巴细胞分泌的IFN-γ或者TNF表达的影响;用transwell培育板培养来研究MSC的免疫调节作用是否需要细胞直接接触;应用流式细胞仪和Real-time PCR方法检测CD4+CD25+FOX P3+调节细胞(CD4+CD25+forkhead boxp3 regulatory T cells)在淋巴细胞中的表达以及UCMSC表达ILl-RA。 结果:UC-MSC移植后可以定植到有炎症的肺组织,并且可以明显改善ALI的临床表现和组织病理改变。UC-MSC可能通过CD4+CD25+FOX P3+Treg细胞和IL1-RA表达来抑制工L-1因子的作用。UC-MSC显著下调肺组织中的炎症因子IL-1, TNF和IFN-γ的表达,上调血清中抗炎因子IL-10和CD4+CD25+FOX P3+Treg细胞的表达,进而下调炎症因子和上调抗炎因子的表达来抑制炎症反应。体外实验表明UC-MSC可以抑制脾淋巴细胞分泌炎症因子,上调淋巴细胞中CD4+CD25+FOX P3+Treg的表达,从而可以抑制由淋巴细胞诱导的IFN-γ的分泌,和巨噬细胞诱导的TNF的分泌。UC-MSC对淋巴细胞的抑制作用不完全要求细胞的直接接触,可以通过分泌可溶性因子来完成。 结论:UC-MSC对脂多糖诱导的实验性ALI有治疗作用,它可以快速地定植到炎症部位,减少肺组织损伤和炎症反应。UC-MSC的免疫调节抑制作用是通过调节CD4+CD25+FOX P3+Treg细胞,下调炎症因子的分泌来实现的。
【学位授予单位】:北京协和医学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R563.8

【共引文献】
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