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《北京协和医学院》 2009年
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中国人群血压对冷加压试验反应的易感性研究及体重与心血管疾病的相关性研究

王宏伟  
【摘要】:1.中国北方汉族人群ADD1和GNB3基因多态性与血压对冷加压试验反应的关联研究(正文第一部分) 研究目的: 冷加压试验(cold pressor test, CPT)通过测量血压对外部冷刺激的反应来检测人体交感神经系统的活性,从而能够反映内在的心血管血液动力学反应,预测血压正常者将来患高血压的风险。本研究通过检测中国北方汉族人群ADD1基因和GNB3基因12个SNP的多态性与血压对CPT的反应之间的关联来探讨这两个基因与心血管反应性的关系。资料和方法: CPT试验在盐敏感遗传流行病学网络研究(Genetic Epidemiology Network of Salt-Sensitivity, GenSalt)中完成。研究在中国北方农村地区的18-60岁汉族人群中进行,共纳入2006个符合条件的研究对象,其中1998(99.6%)人完成了整个CPT试验。在CPT试验的0,60,120和240秒分别测量每一个研究对象的血压。采用SNPlex技术进行细胞信号传导通路的内收蛋白α亚基(ADD1)基因和鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)β3亚基(GNB3)基因共12个SNP位点的基因分型,并通过混合线性模型用四种遗传模型(共显性,加性,显性和隐性)分析每个SNP位点基因型与血压对冷加压试验反应之间的关联。 结果: ADD1基因的两个SNP(rsl7833172和s3775067), GNB3的一个SNP(rs4963516)在至少一个遗传模型检测上与血压对CPT试验反应显著相关(p值0.05)。但是,在校正多重比较后,只有ADD1基因rs17833172 SNP与SBP对CPT试验反应在共显性和隐性遗传模型中显著相关(FDR p值均小于0.05)。与G等位基因携带者相比较,在ADD1基因上的rs17833172位点上为AA纯合子的研究对象可以显著降低SBP对CPT试验的反应。AA基因型的研究对象SBP对CPT试验反应的百分比改变及95%可信区间为4.86(2.89-6.83),而基因型为GG或GA的研究对象SBP对CPT试验反应的百分比改变及95%可信区间为11.34(10.84,11.84)。 结论: ADD1基因的两个SNP和GNB3基因的一个SNP与血压对CPT试验的关联有统计学意义。在对多重比较进行校正后,ADD1基因的rs17833172 SNP仍与SBP对CPT试验反应显著相关。 2.中国成人体重与心血管疾病的相关性研究(正文第二部分和第三部分) 研究目的: 按照体重指数(body mass index, BMI)来划分的超重和肥胖与心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)发病和死亡的关系已得到了广泛的研究,目前认为肥胖与CVD发病和死亡风险的升高密切相关。但是在以下问题上仍然存在着争论:超重和肥胖对已发生CVD的个体死亡的影响,低体重与CVD发病的关系以及肥胖是否对血压与CVD发病关联上具有修饰作用。对此,本研究在中国成人前瞻性队列随访研究中分析了BMI与CVD患者CVD死亡和全因死亡风险之间的关系,同时也分析了BMI和CVD发病风险之间的关系,并进一步探讨了BMI和血压对CVD发病影响的交互作用。资料和方法 在中国高血压流行病学随访研究(China National Hypertension Survey Epidemiology Follow-up Study, CHEFS)中,1991年通过多阶段抽样在全国30个省市自治区抽取了有全国代表性的样本,基线调查时收集了研究对象收缩压(systolic blood pressure, SBP)、舒张压(diastolic blood pressure、身高和体重等测量信息,并纳入了169871名40岁及以上的成人作为随访研究对象。1999-2000年期间进行随访,应答率为93.4%。采用Cox比例风险模型对数据进行分析。结果: 在基线CVD患者中,当校正年龄、吸烟、饮酒、收缩压、舒张压、教育程度、体力活动情况、地理区域(南方/北方)及居住地(城市/农村)等因素后,以体重正常(BMI,18.5-23.9 kg/m2)的男性CVD患者作为参照组(RR=1.00),低体重组(BMI18.5kg/m2)、超重组(BMI,24.0-27.9 kg/m2)和肥胖组(BMI≥28 kg/m2)男性CVD患者的CVD死亡相对危险度及95%可信区间依次为:1.12(0.82-1.54),0.81(0.67-1.00)和0.77(0.57-1.00),全因死亡相对危险度及95%可信区间依次为:1.45(1.12-1.87),0.87(0.74-1.03)和0.86(0.68-1.09);以体重正常的女性CVD患者作为参照组(RR=1.00),低体重组、超重组和肥胖组女性CVD患者的CVD死亡相对危险度及95%可信区间依次为:1.60(1.10-2.32),0.92(0.70-1.20)和0.91(0.67-1.25),全因死亡相对危险度及95%可信区间依次为:1.57(1.16-2.12),0.75(0.59-0.94)和0.81(0.63-1.05)。结果表明,在CVD患者中,男性低体重与全因死亡风险增加显著相关,而女性低体重与CVD死亡和全因死亡风险增加均显著相关。而无论男性还是女性CVD患者,按照我们目前的定义,超重和肥胖并不增加其CVD死亡与全因死亡风险。 在基线非CVD研究对象中,当校正年龄、吸烟、饮酒、收缩压、舒张压、教育程度、体力活动情况、地理区域(南方/北方)及居住地(城市/农村)等因素后,低体重组、超重组和肥胖组男性均有较高的CVD发病风险。以体重正常的男性为参照组,低体重组、超重组和肥胖组男性CVD发病的相对危险度及95%可信区间依次为:1.39(1.28-1.50),1.16(1.08-1.24)和1.23(1.10-1.37)。对于女性来说,低体重组也有较高的CVD发病风险,但是超重组和肥胖组的CVD发病风险并不高于体重正常组。以体重正常的女性为参照组,低体重组、超重组和肥胖组女性CVD发病的相对危险度及95%可信区间依次为:1.32(1.21-1.44),0.93(0.86-1.00)和1.05(0.95-1.16)。 在校正了年龄、吸烟、饮酒、教育程度、体力活动、地理区域(南方/北方)及居住地(城市/农村)等因素后,BMI与SBP或DBP之间在CVD发病风险上均存在交互作用(P值均小于0.001)。SBP与DBP每一个SD的增加所对应的CVD发病风险比(hazards ratio, HR)随着BMI的升高而升高的。四个BMI分组(低体重,体重正常,超重和肥胖)的收缩压每一个SD的增加所对应的HR和95%可信区间依次为1.27(1.21-1.33),1.45(1.41-1.48),1.52(1.45-1.59)和1.63(1.51-1.76)。基线高血压人群中肥胖组CVD发病风险显著增加,男性人群中肥胖组与体重正常组相比,相对危险度及95%可信区间为1.23(1.03-1.47),女性人群中肥胖组与体重正常组相比,相对危险度及95%可信区间为1.20(1.02-1.40)。基线非高血压人群中低体重组CVD发病风险显著增加,如男性和女性低体重组与体重正常组相比,相对危险度及95%可信区间为为1.36(1.22-1.52)和1.43(1.25-1.63)。 结论: 在CVD患者中,低体重显著增加男性的全因死亡风险和女性的CVD死亡及全因死亡风险,而超重和肥胖并不增加男性或女性的CVD死亡和全因死亡风险。在非CVD人群中,低体重显著增加男性和女性CVD发病风险;超重和肥胖增加男性CVD发病风险,但超重和肥胖并不增加女性的CVD发病风险。 对于CVD发病风险而言,BMI与SBP, BMI与DBP之间均存在交互作用。随着BMI水平的升高,血压的升高能更大的增加CVD发病风险。同时,本研究还发现在非高血压人群,低体重个体的CVD发病风险显著增加,但是对于高血压患者来说,肥胖个体的CVD发病风险高于低体重或正常体重者。
【学位授予单位】:北京协和医学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R54

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