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《北京协和医学院》 2012年
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SB203580对糖皮质激素敏感性的影响及作用机制的研究

李雯  
【摘要】:目的建立烟雾暴露的哮喘大鼠模型及尼古丁诱导人肺腺癌A549细胞糖皮质激素抵抗的实验模型,观察p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)抑制剂SB203580对烟雾暴露的哮喘大鼠的影响,并分别从体内实验、体外实验两个方面探讨SB203580影响糖皮质激素敏感性的机制。 方法Wistar大鼠随机分为4组,即正常对照组、哮喘组、烟雾暴露的哮喘组及SB203580干预组。动物肺功能仪测定大鼠呼气阻力、吸气阻力及肺顺应性,观察肺组织病理学改变,通过ELISA检测大鼠肺组织匀浆中IL-4、IL-5和IL-8的水平。经RT-PCR检测大鼠肺组织糖皮质激素受体(GR)、HSP90和p38MAPK mRNA的表达,经Western blot检测大鼠肺组织GR、HSP90和p38MAPK蛋白的表达。培养A549细胞,将其随机分为四组:A组:空白对照组,B组:1umol/L的地塞米松,C组:1umol/L的地塞米松+1umol/L的尼古丁,D组:1umol/L的地塞米松+1umol/L的尼古丁+1umol/L的SB203580,采用免疫荧光染色技术分析GR亚细胞定位。 结果与烟雾暴露的哮喘组相比,SB203580干预组大鼠的气道阻力显著下降,肺顺应性显著升高,差异有统计学意义(P0.05);气道炎症明显减轻;肺组织中IL-4、IL-5和IL-8的含量显著下降,差异有统计学意义(P0.05);肺组织GRmRNA的表达无明显变化,HSP90和p38MAPK mRNA的表达显著下降,差异有统计学意义(P0.05);肺组织GR、HSP90和p38MAPK蛋白表达呈现与mRNA表达相一致的结果。C组A549细胞GR的核浆比为0.08±0.05,D组A549细胞GR的核浆比为0.59±0.25,两组之间的差异有统计学意义(P0.05)。 结论p38MAPK抑制剂SB203580可以改善烟雾暴露的哮喘大鼠的气道炎症,减轻其支气管收缩反应。其通过促使GR核转位提高糖皮质激素敏感性。
【学位授予单位】:北京协和医学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R562.25

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【参考文献】
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