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《北京协和医学院》 2013年
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慢周期肿瘤细胞的相关研究

孙青  
【摘要】:近年来,随着科学技术的进步,肿瘤治疗领域的相关研究也取得了长足的进步。然而,对于肿瘤的复发和转移这一肿瘤临床治疗中所面临的主要问题,临床医生和科研人员至今仍没有提出很好的解决办法,以至于肿瘤的复发和转移在多种肿瘤中仍普遍发生并成为造成肿瘤患者死亡的主要因素。慢周期肿瘤细胞或休眠肿瘤细胞被认为能够抵抗传统的放化疗攻击而存活下来,并在合适地环境和条件下再次分裂增殖,从而成为肿瘤复发和转移的根源。因此,慢周期肿瘤细胞的清除对于提高肿瘤治疗的疗效、降低肿瘤复发和转移的风险是十分重要的。然而,目前关于慢周期肿瘤细胞的相关研究的报道仍然很少。在本研究中,我们分析了慢周期肿瘤细胞的相关生物学特性,并探讨了其作为肿瘤细胞疫苗治疗肿瘤的效果。 通过染料染色及流式细胞仪的分析我们证明了慢周期肿瘤细胞的存在,并且它们在肿瘤细胞群体中只占有很小的比例;通过动物成瘤实验和侧群细胞分析的方法,我们发现慢周期肿瘤细胞具有很高的致瘤性并可以富集肿瘤干细胞,具有干细胞的特性;我们将分选的慢周期肿瘤细胞用化疗药物处理检测其对化疗药的敏感性,或在荷瘤小鼠体内模拟临床化疗过程并分析残余肿瘤细胞中慢周期肿瘤细胞的比例,直接或从侧面证明了慢周期肿瘤细胞的耐药特性,以上对于慢周期肿瘤细胞生物学特性的研究为其成为肿瘤复发和转移根源这一论点提供了很好的理论支持。为了更好地降低肿瘤复发和转移的风险、提高肿瘤治疗的疗效,我们以慢周期肿瘤细胞作为疫苗治疗荷瘤小鼠并探讨了其治疗效果。结果发现与普通肿瘤细胞相比,慢周期肿瘤细胞不仅在体外能够诱导更强烈的免疫细胞增殖和活化,而且其在动物体内也能诱导机体产生更有效的抗肿瘤免疫反应,大大降低了小鼠的肿瘤体积并延长了小鼠的生存时间。然后我们初步探讨了慢周期肿瘤细胞疫苗诱导高效抗肿瘤反应的相关机制,结果发现,其诱导活化的免疫效应细胞不仅可以高效杀伤普通肿瘤细胞,而且更可以靶向结合慢周期肿瘤细胞并对其进行细胞毒杀伤;更进一步的分析结果显示,慢周期肿瘤细胞表面MHC分子及共刺激分子的表达有所上调,并且基因芯片检测结果提示慢周期肿瘤细胞上调表达了一些基因,这些相关分子及某些基因产物的上调表达可能是提高慢周期肿瘤细胞免疫原性的一方面原因,但其相关机制仍需更进一步的研究。 本研究为慢周期肿瘤细胞的干细胞特性及耐药性提供了直接的证据;揭示了靶向清除慢周期肿瘤细胞在肿瘤治疗中的重要性;同时也建立了一种靶向杀伤慢周期肿瘤细胞的治疗方法,为肿瘤的生物治疗提供了一个新的思路。
【学位授予单位】:北京协和医学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2013
【分类号】:R73-3

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