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《北京协和医学院》 2013年
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1、骨髓间充质干细胞对小鼠异基因骨髓移植后aGVHD的作用研究 2、成人急性淋巴细胞白血病自体移植的临床研究及相关预后因素

陈书连  
【摘要】:[目的]1、构建小鼠异基因骨髓移植(allo-BMT)急性移植物抗宿主病(aGVHD)模型。 2、回输供鼠骨髓间充质干细胞(MSCs),探索骨髓MSCs在预防allo-BMT后aGVHD的作用。 [方法] 用主要组织相容性抗原(MHC)完全不合的纯种近交系小鼠[供鼠为雄性C57BL/6(H-2b)鼠,受鼠为雌性BALB/c(H-2d)鼠]建立异基因骨髓移植动物模型。随机分6组,第1组为对照组(B+S组),即移植过程中未回输供鼠骨髓MSCs组:第2、3、4组为实验组,即在移植的不同时间回输不同剂量的供鼠骨髓MSCs, d0组即移植当日回输5×105个供鼠骨髓MSCs, d2-1组和d2-5组即移植后第2天分别回输1×105个和5×105个供鼠骨髓MSCs;第5组为未移植组(PBS组),即单纯照射组;第6组为单纯骨髓移植组(BM组)。观察各组小鼠骨髓移植后aGVHD的出现情况及生存时间;采用流式细胞术检测各组小鼠骨髓移植后外周血T淋巴细胞亚群及植入率;采用ELISA方法检测各组小鼠骨髓移植后血清中Thl型细胞因子IL-2和Th2型细胞因子IL-4的表达水平。 [结果] 1、受鼠在接受总剂量8.5Gy的137Cs射线全身照射(TBI)后4-6h内经尾静脉回输4×106个供鼠骨髓细胞和7×106个供鼠脾细胞混合细胞悬液,可在移植后2周左右开始出现比较典型的aGVHD临床表现。 2、出现aGVHD的对照组(B+S组)小鼠的生存时间为(22.25±4.18)d,而3组实验组中,d0组小鼠的生存时间为(19.73±2.61)d,d2-1组小鼠的生存时间为(26.44±3.47)d,d2-5组小鼠的生存时间为(27.62±5.28)d。同B+S组小鼠相比,d2-5组小鼠的生存时间明显延长,两组有显著性的统计学差异(P=0.006)。 3、d2-5组、d2.1组小鼠的移植物抗宿主病(GVHD)评分始终低于B+S组。在移植后+16d,d2-1组小鼠的GVHD评分与B+S组小鼠有显著性的差异(1.89±0.33VS2.57±0.79, P=0.037), d2-5组小鼠的GVHD评分与B+S组小鼠有显著性的差异(1.92+0.28VS2.57±±0.79,P=0.017);在移植后+20d,d2-1组小鼠的GVHD评分与B+S组小鼠有显著性的差异(3.78±0.83VS5.43±0.78,P=0.006);在移植后+27d,d2-5组小鼠的GVHD评分与B+S组小鼠有显著性的差异(7.00±1.5VS8.50±0.71,P=0.038)。 4、移植后各组小鼠外周血H-2b阳性细胞百分率均在95%以上,异基因骨髓细胞植入成功。 5、移植后各组小鼠外周血CD3+CD4+T细胞比例降低,CD3+CD8+T细胞比例增高,导致CD4+/CD8+比例倒置。在移植后+2w,d2-5组小鼠外周血CD3+CD4+T细胞比例低于B+S组小鼠,而CD3+CD8+T细胞比例高于B+S组小鼠,CD4+/CD8+比例倒置更明显,但是两组无显著性的统计学差异(P=0.057)。 6、移植+2w后,d2-5组小鼠血清中的IL-2水平低于B+S组小鼠,而IL-4水平则高于B+S组小鼠,但是两组间各个时间点均没有显著性的统计学差异。 [结论] 1、成功构建了C57BL/6→BALB/c小鼠异基因骨髓移植aGVHD模型。 2、移植后第2天回输供鼠骨髓MSCs,可以改善受鼠的aGVHD症状,延长受鼠的生存时间。 3、移植当天回输供鼠骨髓MSCs,并不能延长受鼠的生存时间。 [目的] 1、回顾性分析成人急性淋巴细胞白血病(ALL)患者行自体造血干细胞移植(auto-HSCT)的疗效。 2、探讨相关的预后危险因素。 [方法] 对2001年11月至2012年1月于我院移植中心行auto-HSCT的86例成人ALL患者进行随访,并对所有患者的临床特征及治疗转归进行回顾性分析,应用Kaplan-Meier法进行生存分析及单因素预后分析,COX回归模型评估独立预后因素。 [结果] 1、可评价疗效的81例行auto-HSCT的成人ALL患者中,标危组47例,高危组34例。 2、标危组患者1、3、5、10年无病生存率(LFS)分别为(82.3±5.7)%、(76.9±±6.5)%、(74.1±6.8)%、(67.4±8.9)%;累积复发率(RR)分别为(13.6±5.2)%、(21.6士6.4)%、(24.5±6.8)%、(31.3±9.0)%。高危组患者1、3、5、10年无病生存率(LFS)分别为(55.8±8.9)%、(39.8±9.3)%、(39.8±±9.3)%、(39.8±9.3)%;累积复发率(RR)分别为(38.8±9.2)%、(56.4±10.0)%、(56.44±10.0)%、(56.4±10.0)%。 3、诊断T-ALL、初诊时WBC≥30×109/L、乳酸脱氢酶(LDH)增高、融合基因TCR呈阳性及移植物来自骨髓则均为影响预后的不良因素,进一步应用COX多因素回归模型进行预后因素分析,显示移植物来自骨髓是独立的预后不良因素。 [结论] 成人ALL患者如果没有合适的供者,auto-HSCT也是治疗的一种有效手段。
【学位授予单位】:北京协和医学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2013
【分类号】:R457.7;R733.71

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