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新型疫苗佐剂甲磺酸去铁胺及硫氢化钠佐剂效应研究

罗婷  
【摘要】:近年来,随着疫苗研究的不断深入,特别是分子生物技术的迅速发展,重组亚单位疫苗、抗独特型抗体疫苗、核酸疫苗以及合成肽疫苗等不断得到开发。虽然这些疫苗抗原纯度高,相对分子质量小,疫苗的不良反应低,但是这些抗原的免疫原性普遍较弱,难以有效的诱导机体产生免疫应答,为了提高抗原的免疫原性,必须在这些抗原中添加佐剂以增强它们诱导机体免疫应答的能力。铝佐剂是目前被批准用于人类疫苗的主要佐剂。但多年实践证明,铝佐剂对于小分子量抗原增强免疫应答的效果不够理想,可引起局部刺激症状和不良反应,此外铝盐还可能会导致脑病的发生。因而,研发出新的、更安全的、有效的疫苗佐剂具有重要意义。 本研究对甲磺酸去铁胺和硫氢化钠两种疫苗佐剂对减毒型甲肝疫苗的体液免疫增强作用进行研究。甲磺酸去铁胺作为临床上用来治疗机体铁过载所引起的疾病,具有良好的安全性。硫化氢(H2S)是继一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)之后,被发现的第3种气体信号分子,在哺乳动物体内广泛存在,对心血管系统和神经系统等具有重要作用。硫氢化钠作为硫化氢的供体,在体内解离形成硫化氢。而甲磺酸去铁胺与硫化氢均能在常氧条件下促进低氧诱导因子-1(HIF-1)的稳定并促进其与下游DNA增强子结合并增强其转录活性。HIF-1是一种随着细胞内氧浓度变化而调节基因表达的转录激活因子,缺氧或低氧时半衰期显著延长。研究发现,免疫细胞常处于病理性或生理性缺氧环境中,缺氧可以明显影响免疫细胞的多种生物学功能,因而免疫系统的效应细胞需要在能量代谢及功能上适应低氧环境,而HIF-1作为一种转录因子,在调节免疫细胞缺氧适应性反应中起着重要作用。 本研究旨在将甲磺酸去铁胺和硫氢化钠两种物质作为新型疫苗佐剂,初步探讨这两种物质对甲肝抗原诱导小鼠体液免疫应答的影响。实验中分别用不同剂量的DFO和NaHS与HAV抗原混合均匀后免疫ICR小鼠。实验分别设空白对照组、单纯HAV抗原对照组、单纯铝佐剂对照组、DFO+铝佐剂复合佐剂组、NaHS+铝佐剂复合佐剂组以及不同剂量的DFO和NaHS实验组。经间接ELISA法检测抗-HAVIgG,得到不同时间点各实验组小鼠的抗-HAV IgG效价水平。 本研究初步探索得出DFO和NaHS两种物质均能有效增强HAV抗原的体液免疫应答。实验结果表明,DFO实验组中,DFO4mg组和DFO8mg组在所测各时间点的抗-HAV IgG水平显著高于抗原对照组,具有统计学意义(P0.05),但与铝佐剂组的差异不具有统计学意义(P0.05)。在NaHS实验组中,NaHS3umol组和NaHS14umol组在所测各时间点的抗-HAV IgG水平显著高于抗原对照组,具有统计学意义(P0.05),但与铝佐剂组的差异不具有统计学意义(P0.05)。硫氢化钠与铝佐剂复合佐剂组的免疫增强效应明显高于单纯抗原对照组,具有统计学意义(P0.05),并且在16周时其免疫增强效应高于铝佐剂组,具有统计学意义(P0.05)。 在佐剂的安全性实验中,检测结果显示,各组小鼠均未出现蜷缩、竖毛、搔鼻、流泪、抽搐、痉挛、喷嚏、呼吸困难、水肿及休克等异常反应;进食、水、粪便和精神等均正常;注射部位无红肿、结节。甲磺酸去铁胺最高剂量组(DFO8mg组)、NaHS最高剂量组(NaHS14umol组)与生理盐水对照组的组织切片均未发现病变。在本实验设置的剂量范围内,甲磺酸去铁胺佐剂和NaHS佐剂均未观察到毒性反应。 本实验中,我们发现DFO和NaHS两种物质均能有效增强小鼠特异性体液免疫应答,同铝佐剂复合使用还表现出不同程度的协同增效作用。这些研究为新型疫苗佐剂研究提供了新方向,今后我们会对这两种佐剂在细胞免疫效应方面做进一步的研究,以期为这两种物质未来开发成为新型疫苗佐剂提供完善的实验数据支持。


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