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维生素D3对急性结肠炎及炎症相关结直肠癌小鼠模型的干预研究及机制初探

周颖  
【摘要】:研究背景炎症性肠病(Inflammatory bowel disease, IBD)是一组发病原因尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis, UC)和克罗恩病(Crohn's disease,CD).IBD是结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)发生的高危因素。维生素D(Vitamin D, VitD)是甾体类激素骨化三醇的前体,近年来发现除调节钙、磷代谢外,VitD对人体还具有抗感染、免疫调节和预防癌症等作用。流行病学及临床研究发现IBD患者中VitD缺乏发生率高,VitD缺乏是CRC的危险因素。大量临床前研究和部分临床试验提示补充VitD有望抑制结肠炎症、降低CRC发生率。第一部分维生素D3对葡聚糖硫酸钠诱导的急性结肠小鼠模型的干预研究目的:探究预防性补充维生素D3(VitD3)对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠急性结肠炎的抑制作用及相关机制。方法:C57BL/6小鼠给予含2.5%DSS的饮用水5天以建立急性结肠炎模型。VitD3干预组从建模前两周至DSS后第10天定期给予VitD3灌胃(32.5IU/g/周)。建模后每日测定小鼠体重、评价疾病活动指数(DAI),DSS第10天处死小鼠后评价结肠大体和病理炎症,测定结肠组织髓过氧化物酶(MPO)活性、TNF-α mRNA表达水平,进行A ctivated caspase 3免疫组化染色评估结肠上皮凋亡情况。结果:模型组(n=10)小鼠体重下降、DAI、大体和病理炎症评分、结肠组织MPO活性均显著高于对照组(n=5)(P0.01)。VitD3干预组(n=10)小鼠血清25(OH)D浓度显著升高,但血钙无显著升高。干预组结肠炎症状较模型组改善,结肠大体和病理炎症评分、MPO活性、TNF-α表达较模型组均降低(病理评分P=0.06,余P均0.05),干预组结肠上皮细胞凋亡较模型组显著减少。结论:VitD3可抑制DSS诱导的小鼠急性结肠炎,抑制结肠组织TNF-α表达及结肠上皮细胞凋亡可能是相关机制。第二部分维生素D3对氧化偶氮甲烷-葡聚糖硫酸钠诱导的炎症相关结直肠癌小鼠模型的干预研究目的:探究预防性补充VitD3对氧化偶氮甲烷(AOM)-DSS诱导的小鼠炎症相关结直肠癌的抑制作用及相关机制。方法:C57BL/6小鼠给予12.5mg/kg AOM和2.5%DSS以诱导炎症相关结直肠癌模型。干预组给予VitD3定期灌胃(32.5IU/g/周)。建模后12周处死小鼠,进行结肠大体成瘤评估(成瘤数和瘤负荷)、病理学评估(侵润深度和异型性)及Ki-67免疫组化染色。检测结肠组织维生素D受体(VDR).β-catenin.Forkhead box M1(FOXM1)及炎症因子TNF-α、IL-6和IL-21的表达情况。结果:模型组(n=10)和VitD3干预组(n=9)均可见大体和病理成瘤。模型组和干预组成瘤数分别为5±2和3.8±3.99个(P=0.08),瘤负荷分别为1.28±0.91和0.83±0.91cm(P=0.08).模型组大(D4mm).中(2mmD≤4mm).小(D≤2mm)肿瘤占该组所有肿瘤的比例分别为10%、54%和36%,VitD干预组为0、35%和65%。两组成瘤的侵润深度和异型性无差异。模型组和干预组肿瘤Ki-67阳性率分别为58.3±11.7%和43.3±12.1%(P=0.054)。机制研究方面,相比于模型组,干预组的结肠β-catenin mRNA表达水平下降(P0.05)、入核减少,β-catenin的转录产物Cyclin D1 mRNA表达水平降低(P0.05);干预组FOXM1表达水平较模型组显著下降(P0.05).TNF-α在结肠炎和成瘤期mRNA表达均显著高于对照组(P0.05);急性炎症期VDR在结肠上皮中表达下降(P0.05),成瘤后进一步下降,干预组的VDR蛋白表达水平高于对应的结肠炎和结肠肿瘤组织。结论:VitD3抑制AOM-DSS诱导的小鼠结肠肿瘤的大小。β-catenin.FOXM1可能在VitD/VDR介导的抑癌机制中起重要作用。VDR.TNF-a可能参与结肠炎症癌症转化机制。


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