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《北京协和医学院》 2014年
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单核/巨噬细胞Ly6C~(low)亚群在心肌梗死后瘢痕形成期的抗炎特性研究

翟光耀  
【摘要】:背景及目的:70多年来,自细胞在心梗后的募集、活化、炎症调控方面不断被研究,研究者逐渐认识到,炎症反应是心梗后预防心功能恶化衰竭而调控的核心。单核巨噬细胞是心肌梗死后重要的炎症调控细胞,具有促炎与抑炎的双向功能。在小鼠心脏中可以检测到Ly6Chigh和Ly6Clow两个单核/巨噬细胞亚群。诸多研究提示,Ly6Clow单核细胞亚群可能是一群特异性的效应细胞,在心梗修复期发挥积极的抑制炎症和促进瘢痕修复的作用。本研究拟从心肌缺血再灌注动物模型构建,微观到细胞与分子水平,进一步研究Ly6Clow单核/巨噬细胞亚群在心肌梗死后的炎症调控作用;并结合IRAK-M分子的研究现状,通过磁珠分选与流式细胞仪的方法对采集细胞进行分选、鉴定,进一步尝试对IRAK-M分子与Ly6Clow单核/巨噬细胞亚群在心梗后炎症抑制作用上的关系做出探索。上述研究将有助于阐明Ly6C10w单核细胞亚群的心脏保护作用,寻找心肌梗死后促进心脏愈合的特异性靶细胞和相应机制,为改善心肌梗死的预后提供新治疗靶点的研究方向。方法:本研究以心梗后7日取得的小鼠心脏制备单细胞悬液,通过磁珠分选与流式细胞仪的方法对其加以分离、鉴定,通过急性心梗(缺血再灌注)模型与未手术、IRAK-M基因敲除与野生型的双重对照(具体分组见下表),探索心梗后这一特定阶段的炎症调控机制。结果:本研究发现,IRAK-M基因敲除组小鼠中,心梗组较未心梗组CD11b+F4/80+单核细胞数量显著性增加,而其他组间细胞数量比较均无显著性差异。另外,在CD11b+F4/80+的巨噬细胞或者CD11b+F4/80’的单核细胞中,心梗小鼠IRAK-M基因敲除组较野生型组的Ly6Clow细胞亚群比例显著减少。野生型小鼠的心梗组与未心梗组相比,Ly6CloW单核细胞比例显著增高。在各组间对比,M2型细胞总数量未达到显著性差异,同时在Ly6Chigh巨噬细胞中,M2型所占比例各组间无显著差异。而在Ly6Clow巨噬细胞中,IRAK-M基因敲除小鼠心梗组较未心梗组M2型巨噬细胞所占比例显著增多,心梗小鼠IRAK-M基因敲除组较野生型组M2型巨噬细胞所占比例显著减少。本研究发现,在Ly6Clow巨噬细胞中,心梗小鼠IRAK-M基因敲除组与野生型组相比较,IL-1RⅡ表达显著减低,同时在Ly6Clow单核细胞中,心梗小鼠IRAK-M基因敲除组与野生型组相比较,IL-1RⅡ表达亦显著减低。结论:IRAK-M在心梗后的炎症抑制环境中,能够调控单核/巨噬细胞的表型与功能,与Ly6Clow单核/巨噬细胞的数量与功能密切相关。同时,IRAK-M可能通过IL-1/TLRs信号转导通路发挥抑制炎症的作用,参与Ly6Clow单核/巨噬细胞在心梗后梗死灶内的炎症抑制作用。
【学位授予单位】:北京协和医学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2014
【分类号】:R542.22

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