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维生素D和VSL#3对炎症相关结直肠癌小鼠模型的干预研究

谢艳  
【摘要】:研究背景:炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)是一种慢性非特异性肠道炎症,是发生结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)的高危因素。维生素D(VitaminD,VitD)是一种脂溶性类固醇激素,已被证实与肿瘤、炎症、免疫性疾病等相关。VSL#3是一种复合益生菌,大量的研究已证实其具有抗炎抗癌的作用。VitD、肠道菌群和益生菌之间存在密切的联系,且VitD和益生菌对炎症相关性结直肠癌(Colitis-associated colorectal cancer,CAC)均存在预防 作用。研究目的:(1)探究VitD与VSL#3单独或联合作用对CAC模型小鼠成瘤的影响;(2)探究VitD与VSL#3对炎症因子的影响;(3)探究VitD与VSL#3作用对肠粘膜上皮E-cadherin表达的影响;(4)探究VitD与VSL#3对miRNA的作用效果。研究方法:将雄性C57BL/6小鼠随机分为7组,空白对照组n=9,不建立CAC模型,其余各组n=10,均建立CAC模型。(1)建模:建模组于第7天12.5%氧化偶氮甲烷(Azoxymethane,AOM)腹腔注射,第14天开始连续给予2.5%葡聚糖硫酸钠(Dextransulfatesodium,DSS)饮用5天,至第19天结束。空白对照组以0.9%NaCl溶液代替AOM,普通饮用水代替DSS;(2)干预:空白对照组(0.9%NaCl溶液灌胃)、模型对照组(0.9%NaCl溶液灌胃)、低剂量VitD组(VitD5IU/g/次灌胃)、高剂量 VitD 组(VitD 10IU/g/次灌胃)、低剂量 VitD+VSL#3 组(VitD 5IU/g/次+VSL#35×107CFU/g/次灌胃)、高剂量 VitD+VSL#3 组(VitD 10IU/g/次+VSL#35×107CFU/g/次灌胃)、VSL#3 组(VSL#3 5×107CFU/g/次灌胃),每周 3 次,共33次;(3)评估:至第77天处死小鼠,计算小鼠结直肠成瘤数(Tumornumber,TN)和瘤负荷(Tumor load,TL),对结直肠进行病理组织学评估;利用qRT-PCR评估结直肠组织IL-8及TNF-αmRNA的表达水平,以及miR-21、miR-194、miR-145的表达水平;分别利用qRT-PCR及免疫组织化学染色法评估结直肠组织E-cadherin的mRNA及蛋白表达水平。研究结果:(1)所有建模小鼠结直肠均可见成瘤,成瘤率100%。与模型对照组相比较,予以VitD和VSL#3干预的小鼠结直肠瘤负荷均有下降,其中VSL#3组瘤负荷较模型对照组显著下降(0.69±0.18vs1.49±0.27cm,P=0.03),其余各组较模型对照组瘤负荷下降,但未达到统计学差异(P0.05);(2)与空白对照组相比,模型对照组小鼠肠道组织TNF-αmRNA表达水平显著增加(0.68±0.09 vs 12.93±3.04,P=0.02)。经VSL#3干预,与模型对照组相比,VSL#3组小鼠结直肠组织TNF-αmRNA 表达水平显著下降(12.93±3.04 vs 2.34±0.36,P=0.02);(3)qRT-PCR 及IHC结果显示,建模后E-cadherin表达水平较空白对照组无明显变化(P0.05)。进一步经VSL#3干预后,结直肠E-cadherin表达水平较模型对照组亦无明显变化(P0.05);(4)与空白对照组相比,AOM/DSS建模可使结直肠组织miR-21表达均值增加(0.82±0.12vs3.76±2.44,P=0.30)和 miR-145 的表达均值下降(1.92±0.97 vs0.50±0.19,P=0.21),但均未达统计学差异,而VSL#3干预对miR-21和miR-145表达无明显影响。对于miR-194,AOM/DSS建模或给予VSL#3干预均未能明显改变其表达(P0.05)。结论:(1)利用AOM/DSS可成功建立小鼠CAC模型,VSL#3可显著降低其瘤负荷,而联合VitD和VSL#3对AOM/DSS模型小鼠的减瘤效果较单独VitD或VSL#3并未表现出更好的减瘤效果;(2)AOM/DSS建模可上调小鼠结直肠组织TNF-αα的表达,而VSL#3干预可显著降低TNF-α的表达,VSL#3可能是通过抑制炎症以降低CAC风险;(3)AOM/DSS建模及VSL#3干预对小鼠结直肠组织的E-cadherin,miR-21,miR-145,miR-194的表达并无显著影响。


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