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《北京协和医学院》 2019年
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小鼠肺部微生物组发育特征及早期菌群稳态调节抗病毒免疫功能的机制研究

饶健  
【摘要】:人体微生物组与机体免疫稳态调控密切相关,与多种疾病的发生发展有关。研究发现,婴幼儿期肠道微生物的早期定植促进了免疫系统的发育和免疫记忆的形成,早期微生物组稳态失调与成年后炎症性肠病、过敏和哮喘的发病风险增高密切相关。现有研究认为微生物组的发育及与免疫系统相互作用存在关键的窗口期,对这一时期的干扰将会导致免疫细胞发育和功能不可逆的缺陷,因此,对微生物组发育特征的研究有助于阐明微生物组稳态建立的关键时期,进而有助于揭示免疫调控关联的功能微生物组以及相关疾病诊疗提供新的有效干预靶点。呼吸道是人体与外界相通的器官,呼吸道中也存在共生微生物组,气道微生物组稳态与呼吸系统免疫防御功能密切关联;已有研究认为作为体内的粘膜覆盖系统,肠道微生物组可能对肺部微生物组的功能稳态产生影响,即“肠-肺轴”的存在,这为从微生物组角度发现呼吸道疾病的干预策略提供新的视角。但目前对于呼吸道微生物组的研究仍十分有限,其在生理发育过程是否受肠道微生物组调节,其在抗病毒感染免疫防御中的作用及机制等尚不完全清楚。因此,本研究拟通过分析小鼠肺部发育微生物组特征,揭示与其发育过程调控轴机制,通过早期抗生素干预方式干扰微生物组稳态,以期发现抗病毒免疫功能关联的微生物组及其作用机制。本研究基于16S rRNA测序分析了小鼠出生后一天(Day 1,D01)、D03、D05、D07、D14、D21、D28和D56肺部微生物组组成和动态变化,发现在小鼠出生后一天肺部微生物组组成与D03-D56的α多样性无差异,而肠道微生物组则在出生后D07到D21的菌量和α多样性显著升高(P0.01),提示D01和D07-D21分别为肺部和肠道共生微生物组发育重要时期。肺与肠道微生物组发育时间序列关联分析表明,在发育早期(D01-D14)肺部与肠道特定菌属OTU丰度的增加显著相关,以嗜血杆菌属(r=0.38,p0.001)等为主。通过定向抗生素干预,降低肠道微生物,肺部嗜血杆菌属的丰度随之显著下降。利用质谱分析肺部和肠道代谢组,发现肠道中缬氨酸通路代谢物与肺部嗜血杆菌属等OTU的降低显著相关(p0.05),提示肠道微生物对肺部微生物的影响可能是通过肠道代谢物调控实现的。对1周龄、2周龄和3周龄小鼠肠道通透性检测发现,小鼠发育早期阶段(1-2周)肠道通透性显著高于3周龄小鼠(p0.05),进一步提示肠道微生物对肺部微生物的影响也可能是通过肠道通透性改变实现的。为了进一步揭示抗生素暴露对小鼠微生物组稳态的干扰及对抗病毒免疫的影响和机制,我们建立了早期微生物组稳态干预模型。通过在孕期末和生后7天连续给予母鼠抗生素,干扰仔鼠肠道和肺部的微生物的定植,对生后D07、D14、D21、D28和D56小鼠肺和肠道微生物组组成特点进行分析,结果表明早期抗生素暴露小鼠在生后D21、D28、D56的微生物组组成与对照组多样性存在显著差异(p0.01),这与已有成年鼠抗生素暴露后定植菌群受到的扰动较小且恢复较快的结果不同,提示早期共生菌的定植发育对小鼠微生物组稳态的建立至关重要。对早期抗生素暴露的小鼠,在其成年后使用流感病毒攻击肺部,与对照组比较,抗生素暴露组体重和生存率显著降低(p0.05),肺部炎症水平和病理损伤更重。采用共饲养(co-housing)方式,使抗生素暴露组的肠道菌群组成回复,但暴露组成年鼠在流感病毒攻击后,肺部炎症和病理损伤仍较重。进一步我们从免疫细胞功能和代谢产物调控两个角度探索其可能的机制。抗生素早期暴露组成年小鼠的骨髓造血干细胞、多能祖细胞比例都显著升高(p0.05),骨髓髓系前体细胞比例显著降低(p0.01);分离骨髓和脾脏免疫细胞,用细菌脂多糖和polyI:C刺激后,骨髓免疫细胞功能被抑制,而脾脏免疫细胞功能过度活化,这可能是病毒感染后过度炎症损伤的机制之一。利用质谱分析肠道代谢组,发现抗生素早期暴露小鼠成年后肠道缬氨酸代谢通路显著活化(p=0.0011),是否特定氨基酸的活化与免疫细胞功能异常有关还需进一步研究。本研究通过分析小鼠肺部发育微生物组特征,提出肺部微生物组定植关键期,从种属水平发现肠道微生物组嗜血杆菌属的发育对肺部微生物组组成的影响,初步揭示缬氨酸等小分子代谢物可能是肺部微生物组发育调控因素,相关结果对丰富肺肠微生物组发育调控轴的理论认识提供了数据参考。对微生物组发育早期的干预,可通过调控免疫细胞功能和微生物组代谢影响小鼠成年后的抗病毒免疫,进一步对调控机制的探索将为揭示微生物组稳态对肺部抗感染免疫提供新的认识。
【学位授予单位】:北京协和医学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R37

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