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《北京协和医学院》 2019年
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小鼠腹主动脉瘤细胞因子表达谱的生物信息学分析

李媛  
【摘要】:目的:腹主动脉瘤(Abdominal aortic aneurysm,AAA)的特点是腹主动脉局部不可逆性薄弱与扩张。人体和动物模型AAA的病理表现有显著的免疫细胞浸润和促炎细胞因子表达上调,提示炎症在AAA形成中有重要作用。明确AAA发病机制中的炎症分子和作用通路有助于发现新的生物标志物及治疗方法。本研究使用高通量蛋白微阵列技术研究小鼠AAA细胞因子表达谱和作用通路。研究结果有助于进一步探索AAA形成的分子机制,以及发现具有临床应用价值的研究靶点。方法:将载脂蛋白E敲除小鼠随机分为2组,分别输注血管紧张素II(n=5)和生理盐水对照(n=5)。使用蛋白芯片定量检测腹主动脉组织中200种细胞因子的表达水平。经统计学分析识别AAA组显著差异表达的蛋白,进行功能和通路富集分析。对于其中尚未在AAA发病机制中研究过的细胞因子,使用酶联免疫吸附法检测其浓度以验证蛋白芯片结果。为了进一步探索新发现的AAA相关细胞因子的作用,对这些细胞因子与蛋白酶进行二元相关性分析。检测的蛋白酶包括基质金属蛋白酶(Matrixmetalloproteinase,MMP)-1、MMP-9、组织蛋白酶 B 和组织蛋白酶 L。结果:在检测的200种蛋白中,有21种细胞因子符合差异表达蛋白的标准。主成分分析和聚类热图显示对照组和AAA组小鼠细胞因子表达水平存在显著差异。功能富集分析显示这些差异表达蛋白主要参与白细胞迁移和细胞粘附正调控作用。通路富集分析中,细胞因子-细胞因子受体相互作用和Jak-STAT信号通路最为显著。在21种差异表达蛋白中,有7种细胞因子尚未在AAA发病机制中研究过。酶联免疫吸附法验证了它们在AAA组织内显著差异表达。新发现的AAA相关细胞因子和4种蛋白酶的二元相关性分析显示,粒细胞集落刺激因子(Granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)、巨噬细胞炎症蛋白 1 g(Macrophage inflammatory protein 1g,MIP-1g)、心肌营养素 1(Cardiotrophin1,CT-1)、乳脂球-EGF 因子 8 蛋白(Milk fat globule-EGF factor 8 protein,MFG-E8)、白细胞介素 33(Interleukin,IL-33)和骨膜素(Periostin)与MMP-1、MMP-9、组织蛋白酶B和组织蛋白酶L均有显著正相关性。G-CSF与组织蛋白酶L显著正相关。结论:本研究应用蛋白芯片技术和生物信息学分析描述血管紧张素Ⅱ诱导的小鼠AAA的细胞因子表达谱,并进行功能和通路富集分析。研究还发现了新的可能参与AAA形成的细胞因子,与蛋白酶活性存在显著相关性,提示这些细胞因子可能通过影响蛋白酶活性参与AAA形成,为AAA的生物标志物和分子机制研究提供了一系列有意义的靶点。
【学位授予单位】:北京协和医学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:Q811.4;R543.1

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