收藏本站
《中国协和医科大学》 2003年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

(一)基于p53-mdm2复合物结构的mdm2小分子阻断剂的设计、合成和生物学活性评价 (二)过碘酸钠去硅醚保护基方法及机理的研究

王迷娟  
【摘要】:mdm2 是1987 年发现的癌基因,其表达产物mdm2 蛋白可与p53 蛋白结合,并抑制p53的正常生物学功能,从而可导致肿瘤的发生和发展。理论上阻断mdm2对p53 的作用可恢复p53 正常功能,因此mdm2 可作为设计抗癌药物的新靶点。目前已经发现了一些多肽类和寡肽类mdm2 阻断剂,但是多肽类阻断剂分子结构较大,且受其固有性质的影响,因此肽类作为药物进行开发有其局限性。 p53-mdm2 复合物的空间晶体结构已经清楚,p53 的17~27 位氨基酸和mdm2的17~125 位氨基酸是二者结合的关键。本论文通过mdm2-p53 的复合物晶体结构,剖析了二者的相互作用,确定了药效团模型。 本论文根据上述所得信息,计算机辅助设计并合成了一系列的柔性骨架的小分子化合物,用分子对接研究了目的化合物的设计依据。 本文共合成87 个化合物,其中69 个未见报道,包括38 个目的化合物。所有目的化合物和部分中间体的结构都经1~H NMR,MS,元素分析或HRMS 分析确证。 所有目的化合物均进行了受体结合和细胞毒实验,部分化合物进行了细胞凋亡检测实验。受体结合实验结果表明化合物和mdm2 蛋白未见明显结合作用;而细胞毒实验结果表明部分目标化合物对HT1080,A549、MG63 和EC9706 等肿瘤细胞都有一定的抑制作用,IC_(50) 为10~(-5)~10-8 mol/L。细胞凋亡实验显示化合物11 和27 可以引起细胞的凋亡,并且引起p53、mdm2 和p21 的表达增加。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R914

手机知网App
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 凌萧鸣,public2.zz.ha.cn,郑英,张涛;子宫颈上皮内瘤样病变和子宫颈鳞癌组织中p53与MDM2的表达及其与PCNA的关系[J];癌症;2000年07期
2 赵剑华,刘芝华,尹大力,陈捷,骆爱萍,吴旻;基于p53- mdm2复合物结构的mdm2阻断剂的初步探讨[J];癌症;2001年04期
3 Nathan H. Lents;;以任何方法剪接:Mdm2位于肿瘤监视的十字路口[J];癌症;2008年09期
4 张鲁伟;周荣祥;;膀胱移行细胞癌组织ΔNp63和MDM2蛋白表达及意义[J];青岛大学医学院学报;2007年05期
5 赵海军;;肾细胞癌组织中△Np63和MDM2蛋白的表达及其临床意义[J];青岛大学医学院学报;2008年04期
6 邵月婷;刘亚男;邵晨;汲坤;李晓洁;李峰;张灵;赵丹;李扬;徐德启;胡嘉弟;赵雪俭;;共表达野生型p53及siRNA-mdm2质粒的构建及其在PC-3细胞中的表达[J];吉林大学学报(医学版);2010年01期
7 刘壮;MDM2、p53基因及其蛋白质与恶性肿瘤[J];白血病.淋巴瘤;2003年06期
8 巴艳华;李惠平;;鼠双微粒体2/p53通路与乳腺癌的研究进展[J];北京大学学报(医学版);2006年05期
9 于莉娜;钟雪云;陈运贤;刘致中;秦艳芳;杜彬;;人胶质瘤细胞株SWO-38异质性蛋白质分子机制的研究[J];中国神经肿瘤杂志;2003年04期
10 于莉娜;钟雪云;华兴;袁显忠;方力;;人胶质瘤细胞株SWO-38 Mdm2与p53相关蛋白的异质性分析[J];广东医学;2006年09期
中国重要会议论文全文数据库 前1条
1 李奎;李建华;方丽云;王超;刘英;康相涛;;细胞凋亡基因p53在固始鸡免疫器官内的表达及其生理意义[A];河南省畜牧兽医学会第七届理事会第二次会议暨2008年学术研讨会论文集[C];2008年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 孙伟;凋亡相关基因及其交互作用与食管鳞癌生物学特性的临床研究[D];新疆医科大学;2010年
2 李祎亮;化学修饰siRNA的设计、合成及其生物活性研究[D];北京协和医学院;2010年
3 王海云;鼠双微体2(MDM2)在醛固酮诱导的系膜细胞增殖中的作用及机制研究[D];北京协和医学院;2009年
4 刘壮;癌基因MDM2和抑癌基因P53的表达与儿童非何杰金淋巴瘤关系的研究[D];广西医科大学;2002年
5 李友良;他莫昔芬和腺病毒转染对瘢痕疙瘩成纤维细胞p53表达及细胞周期影响的实验研究[D];第二军医大学;2003年
6 曲建慧;肝癌细胞中肿瘤基因P53/MDM2/P21与HBV关系的研究[D];第二军医大学;2003年
7 陈涛涌;来源于人树突状细胞的新型癌基因样小G蛋白RabJ的生物学功能研究[D];第二军医大学;2004年
8 王旭;涎腺多形性腺瘤基因治疗的实验研究[D];河北医科大学;2005年
9 欧阳玲;外阴鳞状细胞癌遗传变异与HPV感染状态的研究[D];中国医科大学;2005年
10 张安平;阻抑p53对热化疗损伤肠上皮细胞的保护作用及机制研究[D];第三军医大学;2005年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 李玉琴;幽门螺杆菌、MDM2SNP309基因多态性的交互作用与胃癌易感性的相关研究[D];南京医科大学;2010年
2 周亮;MDM2和p21~(WAF1)在人脑胶质瘤中的表达及相关性分析[D];郑州大学;2010年
3 刘沛;p63、p15和mdm2蛋白在人口腔扁平苔藓和口腔鳞状细胞癌中的表达及意义[D];郑州大学;2010年
4 付东宏;E2F-1、PCNA、MDM2和p53在河南省林州市食管鳞癌中的表达及意义[D];郑州大学;2010年
5 秦瑞;卵巢上皮性癌中MDM2和P21的表达及临床意义[D];吉林大学;2011年
6 陈培煌;PTEN和MDM2基因在膀胱移行细胞癌中的表达及相关性研究[D];福建医科大学;2011年
7 郝增方;胃粘膜锯齿状结构中MUC2、MUC5AC、Bmi-1、c-Myc、MDM2的表达及意义[D];河北医科大学;2011年
8 张瑞雪;FXYD3蛋白在子宫内膜癌中的表达及临床意义[D];河北医科大学;2011年
9 郭真理;子宫内膜样腺癌中MDM2、Livin和Caspase-3蛋白和mRNA的表达及意义[D];安徽医科大学;2011年
10 唐劲;胃肠道间质瘤中Pokemon和P14-ARF的表达及临床意义[D];中南大学;2011年
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 刘桂德;β-受体阻断剂对心肌耗氧的影响[J];第一军医大学学报;1988年02期
2 陈征宇;ACE阻断剂引起的咳嗽会降低病人的健康状况[J];药学实践杂志;1995年03期
3 何晓彤,文尚武,唐世超;凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物的研究及临床意义[J];国际输血及血液学杂志;1992年01期
4 江平;高血压、β-肾上腺素能受体阻断剂和运动[J];国外医学.物理医学与康复学分册;1995年02期
5 于河,岳宏佳;135例循环HBsAg-IgM复合物检测的评价[J];临床肝胆病杂志;1988年03期
6 严京;肾上腺素能β受体阻断剂与心肌梗塞康复患者[J];中国药理学通报;1987年02期
7 缪其宏;GABA受体-离子载体复合物激活剂和阻断剂的免疫调节作用[J];国外医学.药学分册;1989年01期
8 陈辉,杨锡馨;钙通道阻断剂与镇痛的研究现状[J];实用疼痛学杂志;1997年04期
9 苏定冯;Calcium Channel Blockers《钙离子阻断剂》[J];中国药理学通报;2005年02期
10 Phillips DR;邓学思;;血小板膜糖蛋白Ⅱb-Ⅲa复合物[J];国际检验医学杂志;1989年06期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 陈景;周钰明;;聚氨酯纳米TiO_2复合粒子的制备与研究[A];中国化学会第二十五届学术年会论文摘要集(上册)[C];2006年
2 祁争健;李祥新;罗振扬;;异佛尔酮二异氰酸酯三聚体复合物的制备及反应动力学研究[A];中国聚氨酯工业协会第十三次年会论文集[C];2006年
3 米红宇;张校刚;黄建书;叶向果;杨苏东;;微波法核-壳结构聚苯胺/多壁碳纳米管复合材料的电化学性能[A];第六届中国功能材料及其应用学术会议论文集(4)[C];2007年
4 纪南;孔海申;王春旭;杨立滨;石秀敏;阮伟东;赵冰;;柠檬酸钠还原制备ZnO/Ag纳米复合物及其SERS研究[A];第十五届全国分子光谱学术报告会论文集[C];2008年
5 王琪;葛玲玲;郭荣;;离子液体基表面活性剂OOIM-Br与两亲嵌段共聚物F127的相互作用研究[A];中国化学会第27届学术年会第13分会场摘要集[C];2010年
6 李子健;张幼怡;Haian Fu;;新信号复合物14-3-3/HIP-55介导细胞生存信号通路[A];中国病理生理学会受体、肿瘤和免疫专业委员会联合学术会议论文汇编[C];2010年
7 曲章义;赵育莹;崔洪波;石浜明;谷鸿喜;;流感病毒RNA聚合酶的分离与纯化[A];庆祝黑龙江省免疫学会成立十周年(1993—2003)论文集[C];2003年
8 李芬;陆军;韩秋菊;张国平;黄百渠;;人Elongator复合体Elp3亚基在基因转录中功能的研究[A];中国细胞生物学学会2005年学术大会、青年学术研讨会论文摘要集[C];2005年
9 谢鸿峰;刘承果;杨琥;王治流;程镕时;;高性能环氧树脂/碳纳米管复合物的热分析研究[A];2007年全国高分子学术论文报告会论文摘要集(下册)[C];2007年
10 夏向群;周舫;;热应激蛋白与肿瘤免疫[A];2003年全国免疫毒理学术交流会论文集[C];2003年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 牛泉;活性速溶全骨复合物[N];中国食品质量报;2004年
2 华文;深圳崛起超复合物业[N];中国房地产报;2003年
3 麦迪信;TNF-α阻断剂增加机会性感染危险[N];医药经济报;2003年
4 钱伯章;瓦克开发出环糊精香料复合物[N];中国化工报;2007年
5 麦迪信;新型复合物带来抗疱疹新希望[N];医药经济报;2002年
6 记者  张显峰 陈磊;我科学家成功解析出H/ACA复合物完整结构[N];科技日报;2006年
7 王婷;道康宁4电绝缘复合物:提供防潮润滑与密封保护[N];中国工业报;2006年
8 李金林;纳米有机金属复合物开发成功[N];中国石化报;2004年
9 张超群 范晓莉;山西医大一院用阻断剂诱导肝细胞移植免疫耐受[N];中国医药报;2006年
10 白冰;新复合物可改善老年痴呆症症状[N];中国医药报;2007年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 王迷娟;(一)基于p53-mdm2复合物结构的mdm2小分子阻断剂的设计、合成和生物学活性评价 (二)过碘酸钠去硅醚保护基方法及机理的研究[D];中国协和医科大学;2003年
2 王迷娟;1.基于p53-mdm2复合物结构的mdm2小分子阻断剂的设计、合成和生物学活性评价 2.过碘酸钠去硅醚保护基方法及机理的研究[D];中国协和医科大学;2003年
3 李为;若干生物聚合物/无机盐复合物的形貌调控及生长机理研究[D];复旦大学;2010年
4 赵剑华;(一)基于p53-MDM2空间结构的非肽类小分子MDM2阻断剂的初步研究 (二)RA109基因的染色体定位、蛋白的活细胞定位及蛋白原核表达、纯化和鉴定[D];中国协和医科大学;2001年
5 李正伟;VRACs阻断剂对小胶质细胞生长和活化的调控及机制研究[D];华中科技大学;2012年
6 林香凤;微纳氧化亚铜及其复合物的电子束辐照制备及光催化性能研究[D];上海大学;2010年
7 陈有梅;微波辅助无机层状矿物-药物复合物的制备及特性研究[D];西安科技大学;2010年
8 李海波;基于石墨烯及其复合物电极的电容去离子技术研究[D];华东师范大学;2012年
9 王海波;Anti-β2GPI/β2GPI复合物对THP-1细胞的激活作用及其信号转导通路的研究[D];江苏大学;2012年
10 史莉;纳米层状聚苯胺及其复合物的制备、性能和机理研究[D];南京理工大学;2010年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 李丽;基于酪蛋白美拉德改性产物构建辅酶Q_(10)/复合物胶束[D];江南大学;2010年
2 王婷婷;谷胱甘肽纳米硒复合物的制备及其特性研究[D];暨南大学;2010年
3 朱颖;TiO_2-WO_3系列复合物的合成及性能研究[D];新疆大学;2012年
4 曾雯瑜;多糖铈复合物的制备及其生物活性研究[D];南昌大学;2010年
5 袁进好;新型碳磁复合吸波剂的制备及其石蜡复合物电磁性能研究[D];浙江师范大学;2012年
6 向晨;聚苯胺/膨胀石墨/钴铁氧体复合物的制备及电磁性能研究[D];浙江师范大学;2010年
7 阿米娜木·乌布力;固相法合成聚苯胺/碳纳米管、TiO_2复合物及其性能研究[D];新疆大学;2012年
8 杨珊;纳米TiO_2复合物光催化氧化脱除单质汞的实验研究[D];华中科技大学;2009年
9 杨珊;纳米TiO_2复合物光催化氧化脱除单质汞的实验研究[D];华中科技大学;2009年
10 南群智;氢化态Mg-Mn复合物水反应行为研究[D];哈尔滨工业大学;2011年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026