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《中国协和医科大学》 2002年
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新型紫杉醇类化合物的合成及药理活性研究

张猛  
【摘要】:紫杉醇(taxol)是重要的癌症化疗药物之一,具有独特的抗肿瘤作用机理,长期以来紫杉烷类化合物一直为广大科学工作者所关注。目前对紫杉烷的研究主要集中在两个方面:针对肿瘤耐药机理探索并发现紫杉烷类多药耐药逆转剂和寻找新型第二代紫杉烷类抗肿瘤药物。SINENXAN A(SIA)是我所生物合成所得的新型紫衫烷类化合物,与大多数紫杉烷不同之处在于SINENXAN A具有14 β羟基,而不是13位含氧基团。由于它有较高产量,并且不受资源限制,若能够从该化合物出发得到以上两类药物,将很有意义。 本论文主要分两部分: 1) 紫杉烷类多药耐药逆转剂的合成。设计并合成了一系列新型紫杉烷类衍生物。对KB/V200和K562/A02耐药癌细胞的实验表明:大部分该类化合物具有较好的多药耐药逆转作用,其中三个化合物逆转活性显著强于已知对照药Verapamil。初步的构效关系分析,发现一定长度的侧链引入对活性有很大影响。 2) 1,7,9-trideoxytaxol及其类似物的合成研究。SAR分析表明,taxol的1位,7位,9位对活性影响不大,因此设计合成1,7,9-trideoxytaxol将很有意义。我们设计了两条路线对1,7,9-trideoxytaxol合成进行了研究。第一条路线,从SIA出发,用11步反应,成功脱去14位乙酰氧基,引入13位羰基,合成oxetane环。第二条路线,用12步反应,成功得到了13位Q羟基,并引入oxetane环的1,7,9-trideoxytaxol前体化合物。 在化学合成上,我们解决了以下几方面难题: 1) 5位乙酰基选择性脱去。 2) 13位羰基还原。 3) oxetane环的高收率合成。 合成方法学的研究方面: 1) 探讨了利用次亚磷酸脱氧的方法。 2) 发现并研究了叔丁醇钾高区域选择性脱5位乙酰基的方法,并对其作用机理进行了研究。 3) 13位羰基还原研究。研究了DIBAH,K-selectride, LAH, NaBH_4等还原剂对13位羰基的立体选择性还原。发现了利用跨环传递还原13位羰基到α羟基的方法。 本论文共合成52个新的紫杉烷化合物,均进行了光谱鉴定。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R914;R96

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