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《中国协和医科大学》 2006年
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小檗碱衍生物HB-13抗单纯疱疹病毒作用及其机制初探

吴建兵  
【摘要】:单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)感染是人类常见的病毒感染性疾病,也是免疫功能受损患者最常见并发症之一。正常人群中超过90%血清HSV-1抗体阳性,血清HSV-2抗体阳性率约4%~60%。HSV-1主要引起颜面疱疹、疱疹性角膜炎和单纯疱疹病毒性脑炎等多种疾病,可导致角膜永久性浑浊甚至失明,严重者可引起死亡;HSV-2主要引起生殖器疱疹,并且可通过母亲传染给胎儿,导致流产及胎儿畸形。目前的治疗主要是核苷类药物,免疫功能受损或同种异体移植患者使用时可出现耐药和交叉耐药,近年来有不断增多的趋势。HB-13是从小檗碱(berberine,B_0)系列衍生物中筛选出的一个新活性化合物,在体外抗病毒初筛实验中,发现其具有较强的抗HSV作用。本课题从外用途径入手,研究了HB-13体内和体外抗HSV的药效学,并探讨了其对HSV的直接作用、吸附、释放、DNA复制、蛋白质合成及对HSV超微结构的影响。全文分三个部分: 第一章 药物对HSV体外药效学实验 利用Vero细胞培养体外模型,使用细胞病变法,阿昔洛韦(ACV)作对照,探讨HB-13及其前体药B_0体外有无抗HSV-1和HSV-2的活性及其半数抑制浓度(IC_(50))。结果显示:HB-13、B_0和ACV对Vero细胞的半数中毒浓度(TC_(50))为27.11μg/ml、约等于380μg/ml和大于800μg/ml;对HSV-1的IC_(50)分别为1.328μg/ml、15346.170μg/ml和0.443μg/ml,治疗指数(treatment index,TI)为24.09、0.03和大于1805.87;对HSV-2的IC_(50)分别为1.344μg/ml、3265.878μg/ml和0.679μg/ml,TI为23.80、约等于0.12和大于1178.20。结论:HB-13具有明显的体外抗HSV作用,B_0抗HSV作用微弱;HB-13抗HSV-1和HSV-2的效价均略低于ACV;TI显著低于ACV。但其在体外抑制HSV-1和HSV-2活性强度几无差别,而ACV体外抗HSV-1的活性强于HSV-2。 第二章 0.5%HB-13凝胶外用对豚鼠皮肤感染HSV-1体内药效学实验 采用豚鼠皮肤HSV-1感染动物模型,分别用3%ACV乳膏、1%ACV凝胶和1%PCV乳膏作对照,检测0.5%HB-13凝胶外用是否有抗HSV-1感染的作用。结果显示:与对照组相比,0.5%HB-13凝胶在d_2、d_3、d_4病变早期,即显示强而快的药效,其中d_2、d_3有统计学差异,但因剂型为凝胶故后期脱痂较慢;而3%ACv
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R285

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