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《中国协和医科大学》 2006年
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PPAR α/γ双激动剂西格列羧对胰岛素抵抗和脂质紊乱的改善作用及其作用机制研究

李平平  
【摘要】:2型糖尿病(T2DM)是一种以高血糖、葡萄糖耐量异常、高胰岛素血症和脂质紊乱为特点的慢性疾病。世界卫生组织估计到2025年T2DM的人数将增加到3亿。噻唑烷二酮类化合物(TZDs)可通过激活过氧化物增殖激活受体γ(PPARγ)控制血糖和增加胰岛素敏感性,例如吡格列酮和罗格列酮。然而他们对脂质紊乱无明显作用,并且增加T2DM患者脂肪堆积和体重。另一方面,贝特类化合物如非诺贝特等可以很好的降低甘油三酯(TG)和增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),贝特类药物主要激活PPARα而发挥作用。因此PPARα和PPARγ激动剂都有益于T2DM病人。 PPARs属于核受体超家族,参与脂质调节、脂肪生成和血糖控制。共有三种亚型:α、δ(β)和γ。其中PPARα主要表达在肝脏,负责参与游离脂肪酸(FFA)氧化相关基因的转录;PPARγ主要表达在白色脂肪组织,参与脂防酸摄取和脂肪储存的基因的转录。在骨骼肌PPARα和PPARγ都有表达,只不过表达量低。 导致T2DM病人致死和致残的主要原因是其并发症如心血管疾病。因此,研究和开发既可以治疗高血糖又可以改善脂质紊乱的药物很重要。理论上,PPARα/γ双激动剂可以很好的改善T2DM患者的糖脂代谢紊乱如高血糖,胰岛素抵抗,脂质紊乱。本论文的研究目的就是评价一个新的PPARα/γ双激动剂对MSG肥胖大鼠和自发性2型糖尿病KKA~y小鼠的胰岛素抵抗和脂质紊乱的改善作用,并对其机制进行研究。 第一部分:PPARα/γ双激动剂西格列羧的体外研究 通过报告基因分析实验,西格列羧可激活PPARα和PPARγ,它的PPARγ激活作用小于罗格列酮而大于吡格列酮;PPARα的激活作用强于罗格列酮、吡格列酮,也强于选择性PPARα激动剂WY14643。我们还发现西格列羧促进小鼠前脂肪细胞的分化和HepG2的葡萄糖转运。这些结果都提示了西格列羧在体内可能改善胰岛素抵抗、脂质紊乱和高血糖。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R96

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