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《中国协和医科大学》 2006年
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探讨β-catenin/TCF通路在肿瘤中异常激活的分子机制

王益华  
【摘要】:β-catenin/TCF(Tcell factor)通路不仅在胚胎发育过程中具有至关重要的作用,而且还与众多不同组织来源的干细胞的自我更新及分化密切相关。已有的研究结果表明,β-catenin/TCF通路的异常激活参与许多人类肿瘤的发生发展。在食管鳞状细胞癌(鳞癌)或浆液型卵巢癌等肿瘤中,诸多证据显示,虽然β-catenin/TCF通路的异常活化普遍存在,但在这些肿瘤中,APC(adenomatous polyposis coli)、CTNNB1(β-catenin)、Axin等β-catenin/TCF通路中的重要基因突变检测率往往很低;因此,β-catenin/TCF通路重要成员的表达异常(mRNA或蛋白水平),而非基因DNA水平的突变很可能是导致该通路在这些肿瘤中异常活化的原因。本室前期的实验结果和文献报道提示,FRAT1(frequently rearranged in advanced T-cell lymphomas 1)和EB1(end-binding protein 1)在一些肿瘤(如食管癌等)中高表达;而FRAT1可以激活β-catenin/TCF通路,EB1也可能通过影响APC的功能来激活β-catenin/TCF通路;那么,在这些肿瘤中β-catenin/TCF通路异常活化是否由于FRAT1或EB1高表达所致?迄今尚无答案。 为了解答这些问题,我们首先克隆了FRAT1和EB1的真核表达质粒和RNAⅰ(RNA interference)质粒并将其分别转染细胞,观察它们对细胞生长等表型的影响以及对β-catenin/TCF通路活性的影响等;进而通过原位杂交和免疫组化的检测方法,探讨在肿瘤标本中二者与β-catenin表达的相关性。经过综合分析,结果如下: 第一,74%的食管癌组织中FRAT1的mRNA表达水平明显高于对照正常组织,而且FRAT1能显著促进食管癌细胞KYSE150的生长,利用RNAⅰ下调FRAT1的表达则减缓其生长。FRAT1还能增强HEK293细胞的软琼脂集落形成能力,并使NIH 3T3细胞在裸鼠中形成肿瘤。而且,我们发现利用RNAⅰ下调c-Myc的表达可以逆转FRAT1的癌基因效应。另外,FRAT1能够促进β-catenin细胞核累积和β-catenin/TCF的转录活性,这些效应可以被GSK-3β或ANTCF4所拮抗。而在食管鳞癌标本中,FRAT1的高表达与β-catenin的浆与核累积现象密切相关(P<0.01)。 第二,分别使用原位杂交和免疫组化检测卵巢癌组织芯片上FRAT1和β-catenin的表达状况,发现46%的浆液型卵巢癌表达FRAT1,而59%的浆液型卵巢癌存在β-catenin的细胞核和/或细胞浆累积,而且FRAT1的高表达与β-catenin的浆与核累积现象密切相关(P<0.01)
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R730.2

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【参考文献】
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