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《中国协和医科大学》 1998年
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新化合物FLZ-52A和银杏叶提取物(EGb761)对阿霉素心脏毒性及过氧化氢介导的DNA损伤的保护作用及其机理研究

丁勤学  
【摘要】:氧自由基毒性是诱发人类多种疾病的重要原因之一,动脉粥样硬化、神经退行性疾病以及癌症的发生、发展均与氧自由基有关。某些药物在体内代谢产生氧自由基,造成机体的毒副反应,例如抗肿瘤药物阿霉素(DOX)的心脏毒性、博莱霉素的肺毒性等与自由基损伤有密切联系。为此,寻找有效的抗氧化剂预防和治疗与氧自由基损伤相关疾病一直受到关注。本文旨在观察抗氧化剂FLZ-52A和EGb761对DOX心脏毒性的保护作用、FLZ-52A对H_2O_2介导的细胞转化及DNA损伤的抑制作用,并对有关作用机理作了研究。 首先我们研究了FLZ-52A和EGb761对DOX心脏毒性的保护作用,DOX是临床应用很广的抗癌药物,由于该药能引起心脏毒性而限制其临床应用。已知DOX引起的的心脏毒性与氧自由基损伤有关,心肌线粒体是DOX毒性作用的主要靶点。FLZ-52A是我所合成的一种具有很强抗氧化作用的新化合物(因保密结构暂不公开),对超氧阴离子、特别是羟基自由基有较强的清除作用,对小鼠脑缺血/再灌有明显的保护作用;EGb761是银杏叶提取标准物,其活性成份相对稳定,主要成分如黄酮类和银杏内酯等均具有自由基清除作用,目前许多欧美国家临床已用它治疗心脑血管疾病以及改善老年患者脑退行性病变及功能障碍。然而,FLZ-52A和EGb761对DOX心脏毒性影响如何迄今未有文献报道。 本文研究表明,在体外实验中DOX能引起心肌线粒体多种损伤,包括线粒体膜ATPase活性丧失,膜流动性降低,线粒体肿胀以及超微结构改变等。抗氧化剂FLZ-52A和EGb761两者均能剂量依赖性减轻DOX引起的上述各种损伤,保护或恢复线粒体的功能。大鼠乳鼠培养心肌细胞实验发现,FLZ-52A和EGb761能有效抑制DOX引起的心肌细胞释放LDH、CPK。罗丹明荧光标记活体心肌细胞证实,DOX特异性地损伤心肌线粒体,引起线粒体膜电位下降,形态学研究发现,DOX引起培养心肌细胞毒性主要表现为细胞质空泡化,包括线粒体肿胀,嵴断裂、溶解以及肌浆网膜扩张等。FLZ-52A和EGb761能够明显保护DOX引起的上述心肌细胞毒性。小鼠实验发现,FLZ-52A和EGb761口服给药能有效抑制DOX引起的心肌线粒体脂质过氧化以及血清CPK的升高,提示其心脏毒性减轻,以上实验结果表明两种抗氧化剂均能明显抑制DOX引起的心肌细胞脂质过氧化,改善心肌线粒体功能,降低DOX心脏毒性。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:1998
【分类号】:R96

【参考文献】
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