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一. 紫杉醇类似物的合成和构效关系 二. AF-5的新合成路线

尹大力  
【摘要】: Sinenxan A为自Taxus yunnanensis组织培养物中分离出的新型紫杉烷化合物,具有与紫杉醇相同的A,B,C环骨架。与大多数紫杉烷不同之处在于sinenxan A具有14β-羟基,而不是13-α羟基。本文从这一新型母体出发,进行结构改造,合成紫杉醇类似物,寻找新的抗癌化合物,并进行构效关系研究。 自sinenxan A开始经两条路线合成了紫杉醇的类似物。在体外试验中发现这些化合物对三个肿瘤细胞株的细胞毒性均在10μg/ml左右的水平上,在10μM浓度下均不显示微管活性。通过对相关化合物的构效关系进行比较,认为紫杉醇的1-羟基可能是紫杉醇活性必需的“药效团”。 为验证1-羟基的构效关系,尝试了两条不同的合成途径。在从baccatinⅢ的1-位去除羟基的尝试中,虽未得到预期产物,但分离得到了骨架重排的产物。通过深入的2D NMR图谱分析,证明了重排产物的结构,并对反应机理进行了讨论。 在以taxinine为起始原料合成1-去羟基紫杉醇衍生物的尝试中,发现13-羰基的化学性质与13-羰基baccatinⅢ有很大的差别。当用NaBH_4还原时,共轭11,12双键首先被还原。 本部分合成了71个化合物,其中43个新化合物。 AF-5是具有抗焦虑作用的新药。正在进行深入的临床前研究。为了解决大量合成所遇到的问题,我们进行了以下几个方面的工作。 1.在原有的工艺路线上进行了工艺改进。提高了Robinson环合的收率,分离出单一的立体异构体。 2.设计并探索了新的AF-5线形合成路线。在线形合成路线中,以二氢香芹酮和丙烯腈为原料,经六步合成了关键中间体6的模拟物,但收率较低。 3.设计并探索了新的AF-5的会聚合成路线。从庚酮-2出发,合成了Robinson环合所需的关键的烯酮:乙烯基戊基酮。利用酸催化水合反应得到羟基二氢香芹酮。从二氢香芹酮开始经四步合成AF-5,总收率10.8%,并避免了大部分危险和进口试剂的使用。 本部分合成了27个化合物,其中21个为新化合物。


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