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《中国协和医科大学》 2001年
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基于HIV-1蛋白酶结构的非肽抑制剂的全新分子设计与合成

陶国新  
【摘要】:寻找先导物是新药研制的一个重要目标。先导物往往来源于筛选出的活性物质、天然配体或某些已知的底物。长期以来,随机筛选是发现先导物的传统方法,与之相对的理性方法一直在发展之中。近十多年来,某些实验室利用受体结构或药效团为模板已经成功地设计出一些新药,从而产生所谓基于结构的分子设计方法。基于结构的先导物设计主要有两种途径:全新设计(又称从头设计)和三维数据库搜寻。限于“药效团”模型和数据库化合物,三维数据库搜寻可能发现活性已知的化合物的类似结构,与全新设计方法相比较,难以产生新结构类型和新的思想。全新设计尽管已有多种自动化程序,多种多样的新结构能够迅速生成,但是采用这些自动化程序成功设计出有效化合物的报道至今很少见到。虽然采用LUDI程序成功设计出FKBP-12(FK-506结合蛋白)配体,但是母核结构和取代基的选择都是由人工进行的,可见至少在现阶段,人干预分于设计是非常必要的。此外,无论采取哪种途径和哪种自动化程序设计先导物,计算机都是在后台进行不可视的计算,设计者无法实时地参与或了解其中的具体过程,只能等待最后的评分结果。 基于上述种种考虑,本文作者利用微机及包括分子对接在内的多种程序,采用研究较透彻的HIV蛋白酶为靶,初步探索出“可视化分子对接”和“人工从头设计”相结合的策略—人机交互可视化“对接—生长”法,并利用该方法进行了基于HIV—1蛋白酶的先导物设计。同时,本着先设计后合成的原则,对于选出的设计结构进行化学合成。这种设计是计算机辅助的,而不是计算机控制的。在设计过程中,通过可视化的对接操作,在结构设计的每一步都会及时得到视觉信息反馈。虽然结构生长的这种过程是由人控制的,但是合理的人为干预只能会使设计的结构更为合理和新颖。由于先导物的发现是非常重要的目标,本文的对接生长法在普通微机上便可以实现,可以避免昂贵的计算机软硬设备,那么对于新药的研制无疑会有一定的促进作用。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2001
【分类号】:R914

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