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《中国协和医科大学》 1994年
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1.AzIdUrd和AzBdUrd细胞培养内代谢及其抗AIDS病毒选择性作用的研究 2.GM-CSF诱导T细胞激活的新途径

钱荷英  
【摘要】:艾滋病《获碍性免疫缺陷综合症,AIDS)是艾滋病毒(HIV-1)引起的免疫抑制,使病人发生严重的机会性感染或肿瘤,危及生命。AZT、DDI和DDC是目前临床治疗艾滋病的药物,但是这几个药物毒性较大,疗效不尽满意,需要寻找新的治疗指数更高的药物,本文报导两个AZT的新衍生物3’-Azido-2’,3’-dideoxy-5-iodourdine(AzIdUrd)和3’-azido-2’,3’-dideoxy-5-bromouridine(AzBdUrd)在细胞内代谢和抗HIV-1的作用机制。 AzIdUrd和AzBdUrd是具有很强的抗HIV-1活性的药物,其ED_(50)分别为1.0和1.1μM,72小时生长测定实验结果表明,这两个药物抑制50%H9细胞岔裂的浓度分别为197和590μM,这两个药物可强烈抑制[~3H]thymidine掺入H9细胞DNA中,但对[~3H]deoxyadenosine掺入细胞DNA则无影响,对[~3H]Urdine的掺入RNA及对[~3H]amino acid的掺入亦无明显影响。 H9细胞用100μM AzIdUrd或AzBdUrd处理24hrs,[~3H]thymidine脉冲标记一个小时,这两个化合物可以强烈抑制[~3H]thymidine的相继磷酸化,与药物未处理细胞相比,氚标记TMP、TDP、TTP的水平减少约90%,因此上述AzIdUrd和AzBdUrd对DNA作用,可能是由于它们干扰了thymidine的代谢。 用TLC和反相半制备型HPLC从标记反应混合物中分离纯化[~(125)I]AzIdUrd,放射性纯度达99.8%,H9细胞用20μM[~(125)I]A zIdUrd处理1,3,6、12小时,其60%甲醇提取物用阴离子交换HPLC分离1小时,AzIdUrd的单磷酸化物AzIdUMP达到细胞内总放射性的89%,10%为未磷酸化的核苷,0。1%为三磷酸化物AzIdUTP,单磷酸化在48小时中呈指数持续下降,而核苷和三磷酸化物水平则没有变化, AzIdUrd可被无细胞提取物催化而磷酸化,反应速率为68.2Pmol/min/mg Pfotein,是thymidine速率的三倍,AzIdUrd的磷酸化可被外源性thymidine抑制(互为抑制),H9细胞thymidine kinase和thymidylate kinase用亲和层析柱分离纯化得到,AzIdUrd是H9细胞thymiaine kinase的竞争性抑制剂(Ki=2.63μM),AzIduMP对thymidylate kinase的竞争性抑制较差(Ki=55.3μM),而AZT和AZTMP则分别对thymidine kinase和
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:1994
【分类号】:R96

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