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《中国协和医科大学》 1994年
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核技术在新药研究中的应用

姜国辉  
【摘要】:川芎嗪,是中药川芎的有效成分,化学结构为四甲基吡嗪。近年来国内外对川芎嗪做了广泛的研究及临床观察,发现它具有活血化淤、强心、降血压、抑制血小板聚集及改善血液流变学等作用,临床已广泛应用于治疗缺血性心、脑血管疾病及慢性心衰、肾衰等,并取得良好疗效。药代动力学研究及临床应用中发现,川芎嗪具有代谢快、作用时间短、生物利用度低等缺点。因此研究其代谢及构效关系,寻找新型药效强、生物利用度高、半衰期长的川芎嗪类似物或衍生物,具有重要的临床价值及理论意义。此外,本项开发我国中医药的研究也有可能产生可观的经济效益。 药物代谢研究是新药研究与开发的重要内容,它对理解药物作用机制、指导药物结构改造、寻找新药具有重要作用。川芎嗪在体内98%左右被代谢转化,因此要改变其代谢快、半衰期短等缺点,首先要阐明它的代谢过程及生物转化机制。本文应用气相层析-质谱-计算机联用装置(GC/MS/Computer)结合稳定同位素示踪技术,在大鼠、正常人及大鼠不同组织器官研究了川芎嗪的代谢。结果发现,川芎嗪在体内代谢的主要特征为其甲基的氧化,即机体可对川芎嗪吡嗪环上的四个甲基进行不同的程度的氧化,生成极性及水溶性较大的羟甲基、甲酰基或羧基代谢产物而迅速被排出体外。上述研究结果提示:如能阻止或减慢其甲基氧化速度,就能相对增加药效,延长作用时间。根据川芎嗪的代谢特征并结合同位素效应理论,我们在川芎嗪的代谢部位甲基上设计了同位素开关(六氘代川芎嗪及十二氘代川芎嗪),以试图减慢其氧化代谢。通过对比研究,川芎嗪及六氘代川芎嗪、十二氘代川芎嗪对~(131)Ⅰ、~(125)Ⅰ双标记静脉血栓模型、凝血功能(凝血酶原时间、凝血酶时间、白陶土部分凝血活酶时间)、血小板聚集、血液流变学等不同系统的药理作用,证实我们利用同位素开关技术的确能够减慢川芎嗪的代谢,六氘代川芎嗪及十二氘代川芎嗪的药理作用明显优于川芎嗪,即氘代川芎嗪具有明显同位素效应。根椐上述对川芎嗪的代谢转化研究结果及同位素开关技术的成功应用,我们推测吡嗪母核是决定
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:1994
【分类号】:R91

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