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《中国协和医科大学》 1994年
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黄曲霉毒素B_1致肝细胞癌发生的分子机制研究

袁宝珠  
【摘要】:肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)是我国最常见的恶性肿瘤之一,多种致病因素与HCC发生相关,其中HBV(Hepatitis B Virus)的长期感染和AWB_1(Aflatoxin B_1)摄入量的增加是导致HCC的两大重要病因。HCC发病过程中涉及包括癌基因激活和抑制基因失活等多重遗传学改变,其中c—myc、TGFα做为癌基因在肝细胞中持续表达,以及抑癌基因p53因突变而失活在HCC中具有重要意义。有关AFB_1与HCC的相关性已经动物实验证实,但尚不清楚AFB_1在人类HCC中的致病机制。分子流行病学资料提示,AFB_1在HBV长期感染的背景上,可诱发人肝细胞中抑癌基因p53热点突变,这为AFB_1致HCC癌变机制研究提供了一个新的线索。目前人们对p53基因热点突变性质尚不明确,但推测它与细胞获得生长优势(growth advantage)有关。本课题首先通过分子流行病学研究进一步证实AFB_1与p53热点突变的相关性,进而以新生大鼠肝上皮细胞做为体外转化模型,探索AFB_1在特定的遗传学背景上使正常肝细胞永生化的可能性。在第一部分研究中,我们随机选择了AFB_1暴露量较高的启东地区及AFB_1水平较低的北京地区36例HBV阳性的HCC手术标本做为研究对象,利用非对称PCR一直接序列分析检测HCC中p53基因249热点突变。36例HCC标本中,北京地区12例,启东92、93年各12例。在92年启东12例HCC中,发现有5例p53基因发生249热点突变,突变类型均为AGG→AGT转换。此外在92年启东标本中还发现二例非热点突变,一例为245密码子发生GGC→GAC转换,另一例位于第七外显子末端剪切位点处,突变类型为G→T转换。北京地区12例HCC中无p53第七外显子突变的存在。相比之下,93年启东地区12例HCC序列分析结果显示,只有3例标本存在p53基因249热点突变,其中两例突变类型为AGG→AGT转换,一例为AGG→AGC转换。实验中,我们还利用PCR/HaeⅢ多态分析法对启东93年序列分析结果进行了核实,并将93年标本数追加到18例以校正序列分析提示的热点突变率数值。结果18例HCC中有6例发生了p53热点突变。这样,通过序列分析提示92年启东地区p53热点突变率(5/12)与北京地区p53热点突变率(0/12)相比存在显著差异。而启东92年(5/12)、93年(3/12,6/18)之间相比虽无显著性差异,但综合文献报道(8/16)可以看出,近年来,p53基因热点突变有下降趋势,这与启东地区近年来食品中AFB_1检出率和HCC死亡率出现降低趋势相一致。在探讨p53基因热点突变性质时,我们随机选择了一例序列分析表现为杂合型热点突变的HCC病理切片,通过原位PCR/HaeⅢ分
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:1994
【分类号】:R735.7

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