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《中国协和医科大学》 1996年
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真性红细胞增多症发病机理的研究

周道斌  
【摘要】:真性红细胞增多症(真红)系克隆性造血干细胞疾病,病因和发病机理不明。早年体外培养观察已证实:真红病人有不需外加Epo而能生长的“内生性”红系集落,对这种异常集落有两种认识:对Epo高度敏感或不依赖Epo,近几年的研究支持不依赖Epo的解释。随着对Epo受体(EpoR)和EpoR基因结构和功能的进一步研究,人们已认识到可激活EpoR除Epo之外还有一些途径,而转染EpoR突变体(R129C)的转基因小鼠可出现类似于真红的表现。但EpoR与人类真红发病机制的关系尚不知晓。 为了探讨EpoR在真红发病机理中的作用,我们先对真红早期红细胞Epo-R的基因表达进行了研究。鉴于Epo-R在红系的表达是在CFU-E阶段达到高峰,我们首先建立了从外周血中培养CFU-E的方法。将外周血分出的单个核细胞经两个阶段的液体培养,第一阶段含IL-3,刺激BFU-E的增殖和分化,第二阶段含Epo,刺激早期红细胞向成熟分化。经甲基纤维素半固体培养证实:在加Epo后第四天,CFU-E的生长达高峰,经Percoll离心去除淋巴细胞后,可使CFU-E占培养体系中细胞总数的30%以上。收集此时的细胞,以Epo-R DNA(内含编码Epo-R基因的5′端序列的150bp)为探针,行Northern Blot,检测真红病人和正常人培养到同期(CFU-E)的细胞之间Epo-R的表达有无不同。结果发现5例真红病人不论在Epo-R mRNA的量上还是分子大小上,与正常对照组均无差异。这初步提示了真红的发病机理可能不在Epo-R的环节上,国外同期的研究通过对真红EpoR基因测序工作及Epo-R的功能研究,也进一步证实真红病人中无EpoR的异常。 另有研究证实,真红病人的异常集落对IL-3、SCF和IGF-1等不同细胞因子均高度敏感,而且与其受体数目和亲和力无关。由于这些细胞因子均能延缓红系祖细胞发生细胞凋亡,联想到是否真红病人存在着细胞凋亡的异常。我们乃转而研究真红病人早期红细胞的细胞凋亡与正常有无不同。将真红病人和正常人外周血单个核细胞在含30%胎牛血清、不加入细胞因子的液休培养体系中培养,分
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:1996
【分类号】:R55

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