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《中国协和医科大学》 1995年
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丁苯酞及其类似物的生物转化研究

彭仕华  
【摘要】:本文研究了芹菜甲素及其几个类似物的代谢转化。首先研究了6-氯正丁苯酞的体外代谢,建立了研究氯丁苯酞及其类似物体外代谢转化的HPLC分析方法,并弄清了它们代谢转化的一般规律。在此基础上,建立了更为方便快捷的研究这类化合物体内外代谢转化的GC/MS分析方法、研究了氯丁苯酞、正丁苯酞、甲氧基丁苯酞、羟基丁苯酞几个类似物在大鼠体内外代谢转化途径,并将体内外结果进行了对比。本文包括以下几个方面的具体内容: 1.利用大鼠肝微粒体体外温孵方法进行了氯代丁苯酞的代谢转化研究,优化了温孵体系的组成,建立了反相HPLC-DAD在线同时分离检测氯代丁苯酞及其四个体外代谢产物的分析方法,并比较了PB与3-MC诱导下微粒体中代谢差别。利用TLC,柱色谱,与制备HPLC分离纯化了三个主要代谢产物,并进行了NMR,MS,UV等光谱鉴定,确定了其主要代谢产物为γ-羟基氯丁苯酞与β-羟基氯丁苯酞及它们的立体异构体。 2.在研究氯丁苯酞的体外代谢基础上。进行了芹菜甲素(正丁苯酞)体外代谢转化研究。利用衍生化技术与GC/MS对其在大鼠肝微粒体中温孵的提取物直接进行了分离与结构鉴定。结合氯丁苯酞主要代谢产物的质谱裂解规律和正丁苯酞代谢物及相应硅醚衍生物的质谱信息。确认了芹菜甲素在肝微粒体中三个主要代谢产物及三个次要代谢产物。三个主要代谢产物分别为3-羟基正丁苯酞、γ-羟基正丁苯酞以及苯环上羟基取代物。 3.利用已经建立的研究正丁苯酞体外代谢转化的GC/MS方法,进行了甲氧基、羟基取代丁苯酞在大鼠肝微粒体中的代谢转化研究。确认了甲氧基丁苯酞三个主要代谢产物为3-羟基、γ-羟基取代物及6-羟基丁苯酞,另外还发现一个弱极性的代谢产物。羟基取代丁苯酞在实验中未发现一相代谢产物。 4.在体外研究结果基础上,用GC/MS方法研究了几个丁苯酞类似物在体内的代谢情况。从经水解处理的大鼠0~24hr尿样分析结果肴,氯丁苯酞共有7个代谢产物,其中两个主要代谢产物为β-、γ-羟基化物,与体外结果一致;正丁苯酞体内代谢产物以β-OH、γ-OH取代物为主;甲氧基丁苯酞共发现六个体内代谢产物,其中以去甲基为主要代谢途径;6-羟基丁苯酞仍以原型药形式存在。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:1995
【分类号】:R96

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